使用研究性反义寡核苷酸药物bepirovirsen治疗慢性乙肝病毒（HBV）感染患者，在两项三期临床试验（B-Well 1和B-Well 2）中，约五分之一患者实现了功能性治愈。新加坡国立大学卫生系统的Seng-Gee Lim医学博士在巴塞罗那举行的欧洲肝脏研究学会年会上报告，在稳定服用核苷（酸）类似物（NA）治疗的患者中，两项试验中分别有20%和19%的bepirovirsen组患者在72周时达到功能性治愈，而安慰剂组无一例达到。B-Well 1中bepirovirsen与安慰剂的共同风险差异为17.5个百分点（95% CI 14.6-20.3），B-Well 2中为13.3个百分点（95% CI 10.4-16.1；P<0.001）。这两项孪生研究的结果同时发表在《新英格兰医学杂志》上，Lim在演讲中表示，这将“改变乙肝治疗的格局”。
密歇根大学安娜堡分校的Anna Lok医学博士在随附的社论中指出，B-Well研究的结果“令人瞩目”，并“代表了向乙肝病毒功能性治愈迈出的重要一步”。Lok补充说，虽然研究显示bepirovirsen对特定患者是一个有吸引力的选择，但这些结果不能推广到未纳入试验的患者：即肝硬化、合并HIV感染或乙肝表面抗原（HBsAg）水平超过3000 IU/mL的患者。Lok告诫道：“HBsAg消失的持久性需要通过更长期的随访来确认，并且其他患者需要替代疗法。”
慢性乙肝病毒感染的功能性治愈定义为：在固定疗程治疗结束后至少24周，乙肝病毒DNA水平低于定量下限（<20 IU/mL或未检出），且HBsAg消失（水平<0.05 IU/mL）。实现功能性治愈后，无需继续使用NA治疗。与单纯抑制乙肝病毒DNA相比，HBsAg消失与更好的临床结局相关，但使用NA疗法或聚乙二醇干扰素治疗很少能达到HBsAg消失。经过8至10年的NA治疗，仅约3%的患者达到HBsAg消失；接受聚乙二醇干扰素治疗的患者中，约8%至11%在治疗后3年达到HBsAg消失。
设计完全相同的B-Well 1和B-Well 2双盲试验纳入了来自29个国家的患者，入组标准为：成人慢性乙肝病毒感染，稳定接受NA治疗至少6个月；HBsAg水平在100至3000 IU/mL之间，乙肝病毒DNA水平低于90 IU/mL，丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平不超过正常值上限的两倍。排除标准包括肝硬化，以及合并丙肝、丁肝或HIV感染。两项试验中，平均年龄为49-50岁，69-73%为男性，67-70%为亚裔，24-27%为白人，4-5%为黑人，5-12%为西班牙裔或拉丁裔。
患者按2:1的比例随机分组，从第1周到第24周每周接受皮下注射300 mg bepirovirsen或安慰剂。所有患者从第1周到第48周继续接受NA治疗。在第24周到第48周期间，达到乙肝病毒DNA低于定量下限、HBsAg消失且ALT水平不超过正常上限两倍的患者停止NA治疗。在两项试验中，bepirovirsen组分别有24%的患者在第48周停止NA治疗，而安慰剂组无一人停药。研究的主要终点是第72周时的功能性治愈，即符合条件的患者停止所有乙肝治疗后24周。
在HBsAg水平较低（100-1000 IU/mL）的患者中，B-Well 1和B-Well 2的bepirovirsen组分别有25%和28%达到功能性治愈，而安慰剂组无一人达到（P<0.001）。随着HBsAg水平升高，功能性治愈率下降。在HBsAg水平较高（>1000至≤3000 IU/mL）的患者中，B-Well 1和B-Well 2的bepirovirsen组分别有10%和5%达到功能性治愈，而两项试验中安慰剂组的高HBsAg水平患者均未达到功能性治愈。
两项试验的汇总分析显示，至第72周时，bepirovirsen组91%的患者和安慰剂组73%的患者报告了不良事件，其中7%和4%分别报告了严重不良事件。在试验治疗期间，bepirovirsen组16%的患者和安慰剂组3%的患者发生了3级或更高级别的不良事件，其中ALT水平升高是bepirovirsen组最常见的3级不良事件（6%）。3%的bepirovirsen患者因不良事件停止治疗。Lim指出，bepirovirsen组中24%的患者ALT水平升高超过正常上限的三倍。那些出现这种升高的患者有85%的概率达到HBsAg消失，而ALT水平低于该阈值的患者只有35%的概率达到HBsAg消失。Lim说：“从疗效角度看，这些肝炎发作显然很重要。这可能是药物疗效的体现。”
研究的局限性包括某些种族和民族群体（如黑人和西班牙裔或拉丁裔患者）的人数相对较少，这可能限制结果的普适性。此外，研究的中位分层可能导致不同国家的平均HBsAg基线水平存在差异。
该研究由GSK资助。Lim披露与Abbott Diagnostics、Aligos Therapeutics、Arbutus、Assembly Biosciences、AusperBio、Eisai、F. Hoffmann-La Roche、Gilead Sciences、GSK、Grifols、IRnovate、Janssen Biotech和Sysmex Inostics的关系。同事披露与多个组织的关系。Lok披露与Chroma Medicine、Flagship Pioneering、GSK、Grifols、Moderna、Novo Nordisk、Pfizer、Precision BioSciences、Virion和Zenas BioPharma的关系。
【全文结束】