加州大学洛杉矶分校和斯坦福医学院的研究人员，与犹他大学和哥伦比亚大学的科学家合作，通过精细调控T细胞与肿瘤细胞的物理相互作用，工程化了一类新型“超级T细胞”，使其更强、更持久、更精准地杀死前列腺癌细胞。
该团队并非简单地让T细胞受体更紧密地结合癌细胞，而是在帕克癌症免疫疗法研究所（PICI）网络内合作，引入了一种天然的“捕获键”——一种类似鱼钩的相互作用，当细胞相互拉扯时会增强。这使得T细胞在攻击时能更有效地抓住癌细胞，帮助它们识别肿瘤、更长时间地保持接触，并产生更强、更靶向的免疫反应，同时不损伤健康组织。
这项发表在《科学》杂志上的方法，是朝着开发更安全、更有效的T细胞疗法治疗前列腺癌的重要一步，并可能适用于多种其他肿瘤。
“在我们的合作工作中，我们证明仅仅一个氨基酸的改变引入这些‘鱼钩’，就足以将免疫细胞转化为强大的杀伤模式，”研究共同资深作者、斯坦福医学院结构生物学教授、霍华德·休斯医学研究所（HHMI）研究员K. Christopher Garcia博士说。
“通过工程化捕获键，我们旨在通过克服免疫耐受来惠及更多患者，”共同资深作者、加州大学洛杉矶分校微生物学、免疫学和分子遗传学系发展免疫学总统讲座教授、UCLA Health Jonsson综合癌症中心（JCCC）成员Owen N. Witte博士说。Garcia和Witte都是PICI的研究员，正在开创下一代癌症免疫疗法。
TCR疗法如何靶向癌症
T细胞是对抗癌症的强力武器，是CAR-T细胞疗法和检查点抑制剂等治疗的基础。这项研究聚焦于另一种免疫疗法——T细胞受体（TCR）疗法，该疗法通过工程化T细胞来识别癌细胞上的特定蛋白质，从而实现高度靶向攻击。
然而，许多这些蛋白质是“自身抗原”，即身体中正常存在的分子。为防止这些T细胞攻击健康组织，免疫系统在发育过程中会自然清除最强的抗癌T细胞。这留下了较弱的T细胞受体，它们可能难以识别和摧毁肿瘤，尤其是那些已学会逃避免疫防御的肿瘤。
为前列腺癌精细调谐T细胞
为克服这一挑战，加州大学洛杉矶分校和斯坦福医学院的研究人员专注于精细调谐天然存在的T细胞受体，以增强其识别常见前列腺癌蛋白——前列腺酸性磷酸酶（PAP）的能力，该蛋白通常在前列腺组织和前列腺肿瘤上表达。
团队识别出一个天然较弱的TCR，称为TCR156，它能检测PAP但不足以有效杀死癌细胞。利用一种新颖的技术——捕获键工程化（由斯坦福医学院Garcia实验室开发的概念），研究人员“涡轮增压”了T细胞。在体内，T细胞与靶标形成短暂机械键，即捕获键，帮助它们感知和应对威胁。通过改变T细胞受体中仅一两个氨基酸，科学家们增强了这些键，同时保留了T细胞对其特定靶标的天然识别能力。
工程化更强、更持久的键
研究人员创建并测试了多个TCR156的工程化版本。两个候选者被证明最有效。这些工程化T细胞被分析其识别肿瘤、释放杀癌分子、增殖和抵抗耗竭的能力。先进成像、单细胞RNA测序和结构分析证实，这些修饰改善了T细胞功能，同时保持了精准性并避免了脱靶效应。结构和计算机建模研究表明，捕获键突变并未改变TCR的整体形状，但使其在与肿瘤接触时能与PAP形成新的相互作用，解释了工程化T细胞如何能在保持高度特异性的同时大幅提升杀癌能力。
一个氨基酸的巨大影响
研究人员发现，单个氨基酸的改变创造了一个捕获键热点，显著增强了T细胞功能。这一改变直到T细胞动态接触时才直接接触癌蛋白，表明微小的修饰能产生巨大效果。最重要的是，这些修饰并未使细胞攻击健康组织。在力作用下，TCR与PAP键的强度和寿命比传统的结合强度测量更能预测肿瘤杀伤能力。在实验室实验中，工程化T细胞与癌细胞接触时间更长，分泌更多肿瘤杀伤分子（如颗粒酶B、IFNγ和TNFα），并在抵抗耗竭的同时增殖能力增强。
临床前模型中的强大效果
在小鼠模型中，工程化T细胞延缓或完全阻止了肿瘤生长，而接受未修饰T细胞的小鼠几乎无效果。对肿瘤内免疫细胞的分析显示，工程化T细胞更能持久存在、维持干细胞样状态并抵抗耗竭，这是免疫疗法常见的局限。
“利用原子分辨率的先进结构研究，我们得以证明，T细胞受体与前列腺癌蛋白PAP界面上的一个微小变化——仅一个氨基酸——就能延长键的寿命，在活体模型中大幅提升T细胞杀伤肿瘤的能力，”研究共同第一作者、斯坦福医学院分子与细胞生理学系博士后学者Xiaojing Tina Chen博士说。Chen是德国研究基金会（Deutsche Forschungsgemeinschaft）颁发的Walter Benjamin奖学金获得者。
“这项工作表明，肿瘤控制可以联系到一个单一的分子键，”共同第一作者、加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院微生物学、免疫学与分子遗传学系及分子与医学药理学系博士后学者Zhiyuan Mao博士补充道。
捕获键工程化可能解锁什么
该研究表明，捕获键工程化可以使T细胞对前列腺癌更强大，同时避免传统T细胞受体工程化的风险，包括对健康组织的攻击。研究结果还提出了一种预测T细胞疗法成功的新方法：通过测量T细胞在机械力作用下与肿瘤靶标形成键的持续时间（一种称为生物膜力探针的方法），研究人员可以更准确地预测哪些工程化细胞在消除肿瘤方面最有效。
“这些发现表明，捕获键工程化可能是一种通用策略，用于增强针对多种癌症的T细胞疗法，”Garcia说。“通过创造更强、更持久且高度精准的T细胞，该方法使该领域更接近为患者提供更安全、更有效的过继细胞疗法，”Witte说，他是加州大学洛杉矶分校Eli and Edythe Broad再生医学与干细胞研究中心创始名誉主任，也是加州大学洛杉矶分校PICI中心联合主任。
发布详情
Xiaojing Chen等人，通过捕获键工程化克服T细胞对肿瘤自身抗原的耐受性，《科学》（2026）。DOI: 10.1126/science.adx3162。
期刊信息：《科学》
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