一项由伦敦玛丽女王大学（Queen Mary University of London）研究人员进行的近期研究揭示了细胞控制衰老的新机制。通过简单的裂殖酵母模型，科学家发现Rapalink-1——一种已在临床试验中作为潜在抗癌药物的化合物——通过在细胞代谢内创建反馈循环来延长寿命。该研究为阐明药物、食物和肠道微生物如何影响长寿开辟了新视角。
解锁TOR通路
本研究的核心是雷帕霉素靶蛋白（Target of Rapamycin，简称TOR），它是细胞生长、代谢和衰老的主要激酶调控中心。该通路存在于几乎所有生物体中，从酵母到人类。TOR通过两个主要复合物运作：TORC1促进细胞生长和蛋白质合成，TORC2维持细胞活力和形态。过度活跃的TORC1已被证实与癌症、代谢疾病及衰老相关疾病有关。
雷帕霉素作为一种广泛使用的TORC1抑制剂，数十年来已被证明能延长酵母、蠕虫、果蝇和小鼠的寿命。一种更新且更具特异性的药物衍生物是Rapalink-1，它将雷帕霉素的活性与一种竞争性ATP抑制剂结合，形成双位点分子，从而更精准地靶向TORC1。
为观察Rapalink-1对衰老的影响，科学家用该药物处理酵母细胞，并将其生长和基因表达与雷帕霉素处理的细胞进行比较。他们记录了细胞生长情况、分裂前的大小以及停止生长后的存活时间。
不同的衰老特征
雷帕霉素和Rapalink-1均抑制细胞生长，并促使酵母在更小的尺寸下分裂。然而，Rapalink-1留下了一个显著特征：它并未迅速关闭细胞分裂，而是引发更细微、长期的生长偏离。同时，它几乎与雷帕霉素同等程度地延长了酵母细胞的静止期存活时间，证实其效果主要通过TORC1实现。
在分子层面，Rapalink-1将蛋白质制造减半，并进行修改以指导细胞节约能量。其中一个被指定为Gaf1的因子通常在细胞内自由游走，但在药物处理后直接迁移至细胞核——这是TORC1抑制的经典标志之一。这些修改表明，该药物有效切换了TOR的生长刺激活性，使细胞专注于修复和维护。
绘制基因反应图谱
为找出使细胞对药物敏感或抵抗的基因，科学家向数千种酵母突变体施用Rapalink-1并观察其生长。在药物存在时生长较差的细胞往往缺乏蛋白质合成或线粒体功能相关基因；而生长更好的细胞则具有自噬、回收或营养感应方面的突变——这些过程在应激条件下对细胞至关重要。
对基因表达的详细分析显示，Rapalink-1相比雷帕霉素引发了更广泛的全局性变化。近200个基因活性增强，其中许多与液泡运输、小分子代谢和跨膜运输相关；四个核糖体组装和tRNA代谢基因被显著关闭。超过500个基因以雷帕霉素未涉及的新方式被Rapalink-1调控，表明该药物靶向除雷帕霉素作用通路外的其他生物途径。
研究出现意外转折：Rapalink-1显著激活了三种agmatinase基因（agm1、agm2和agm3）的表达——这些酶将agmatine降解为putrescine，二者均属精氨酸代谢的一部分。这一发现暗示这些酶可能在调控寿命方面具有新功能。
精胺能轴：生长与长寿的平衡
为验证此假设，研究人员在酵母中敲除了单个agmatinase基因。所有突变体寿命均短于正常细胞，且缺失两个以上agmatinase基因的细胞衰老更快。Rapalink-1仍能延长其寿命，但某些情况下效果减弱。
随后，研究人员直接向酵母添加agmatine或putrescine。出乎意料的是，每种分子单独都能延长寿命，表明这些代谢物帮助细胞维持低水平的TORC1。经任一物质处理的细胞存活期显著延长，这与假设一致：精氨酸降解通过所谓的“精胺能轴”（agmatinergic axis）进入Rapalink-1调控的同一长寿通路。
进一步的基因图谱揭示了该系统如何整合到TOR网络中。缺失agmatinase基因的细胞TORC1活性更高、体积更大，并产生更多快速生长相关蛋白质；同时应激信号更少，使代谢维持在“生长模式”。但当agmatinase酶存在并活跃时，它们充当刹车机制，抑制TORC1活性。
研究人员认为，当TORC1被抑制（无论是营养缺乏还是药物处理）时，细胞会提升agmatinase活性以回收精氨酸。此举旨在产生化合物，使细胞维持在低生长、高存活状态，从而促进长寿。
联结饮食、微生物与衰老
首席作者查拉姆波斯·拉利斯博士（Dr. Charalampos Rallis）及其团队指出，这些发现可能远超酵母范畴。TOR、精氨酸代谢和多胺存在于几乎所有物种中，包括人类。拉利斯博士表示：“通过证明agmatinase对健康衰老至关重要，我们揭示了TOR代谢调控的新层次——这可能在人类中保守存在。”
鉴于agmatine存在于食物中并由肠道细菌产生，该研究也可能深化我们对饮食和微生物组在衰老中作用的理解。尽管agmatine补充剂已上市，但拉利斯博士警告谨慎使用：“在利用agmatine促进生长或延长寿命前需保持谨慎。我们的结果表明，agmatine的治疗效果取决于身体精氨酸通路的上下文依赖性运作。在某些情况下，它甚至会引发特定疾病。”
该研究表明代谢、细胞应激与寿命间的平衡：过度活跃的TORC1扩大生长但缩短寿命；水平过低则细胞无法维持基本功能。精胺能反馈系统似乎掌控着这一平衡。
研究的实际意义
这一发现有望改变研究人员应对衰老和疾病的方式。Rapalink-1作为一种更温和的工具，能更精确地界定TORC1活性，使科学家比使用雷帕霉素等旧药更具体地识别调控衰老的基因和代谢物。
鉴于TORC1在癌症、糖尿病和神经退行性疾病中的主导作用，该研究指向将TOR靶向药物与营养或微生物组疗法结合的新治疗策略。
若相同网络在人类中占主导地位，通过饮食、肠道健康或药物控制agmatine水平，未来可能有助于健康老龄化和代谢健康。
与此同时，酵母作为强大模型证明，即使最基础的生物体也隐藏着关于生命维持机制的复杂秘密。
研究结果已在线发表于《通讯生物学》（Communications Biology）期刊。
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