巴塞罗那的一个研究团队发现，两种现有药物可以安全地逆转MASLD（代谢功能障碍相关脂肪性肝病）中的肝脏脂肪堆积。这种组合针对多个通路，有望彻底改变脂肪肝及相关心脏风险的治疗方法。
目前，代谢功能障碍相关脂肪性肝病是全球最普遍的肝脏疾病，影响约三分之一的成年人。当过量脂肪在肝细胞内积聚时，就会发生这种疾病，导致严重的肝脏损伤和心血管疾病死亡风险增加。
巴塞罗那大学的研究人员现已发现一种有望改变该疾病治疗方法的途径。他们发表在《药理学研究》期刊上的研究表明，两种现有药物——培马贝特(pemafibrate)和替米沙坦(telmisartan)——显著减少了代谢性肝病动物模型中的脂肪堆积。研究结果还表明，联合使用这些药物可减轻肝损伤，同时降低相关的心血管并发症。由于目前针对该疾病的可用治疗方案仍然非常有限，这一发现指向了一种潜在更安全、更有效的治疗选择。
该研究由巴塞罗那大学药学与食品科学学院教授、巴塞罗那生物医学研究所(IBUB)和肥胖与营养病理生理学CIBER研究中心(CIBEROBN)成员玛尔塔·阿莱格雷特(Marta Alegret)领导。研究由圣克鲁伊圣保 Hospital Research Institute、巴塞罗那医院诊所、心血管疾病CIBER研究中心(CIBERCV)以及瑞典乌普萨拉大学的科学家合作完成。
药物再利用：一种前景广阔的经济策略
迄今为止，为代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD，此前称为脂肪肝疾病）开发的大多数新实验化合物在临床试验中都失败了，通常由于安全问题。这促使研究转向药物再利用策略——探索已在人类中证明安全的药物的新用途。这种方法不仅更快、更经济，而且对于治疗MASLD早期通常无症状的阶段特别有价值。
"我们专注于这些阶段，旨在防止疾病进展到更严重阶段。但要使药物用于这些早期阶段，必须在人体中具有良好的安全特性，"玛尔塔·阿莱格雷特解释道。"这就是为什么我们研究了已上市用于其他疾病的药物，这些药物已被证明非常安全，并可能对MASLD治疗有潜在益处。"
在这项研究中，研究团队评估了两种获批药物单独使用和联合使用的潜力：一种降脂剂(培马贝特)和一种降压药(替米沙坦)。前者仅在日本上市，后者广泛用于高血压治疗。两者均用于降低心血管风险。"MASLD患者死于心血管原因的比例很高，且这些患者通常同时存在这两种风险因素，"阿莱格雷特强调。
斑马鱼幼体：研究该疾病的替代模型
为确认药物有效性并探索其作用机制，研究人员将其应用于疾病大鼠模型，随后应用于斑马鱼幼体模型。"近年来，斑马鱼已成为一个有趣的替代模型，有助于研究MASLD的病理生理学和评估治疗方法。这些模型更简单、成本更低，可更快获得结果，虽然与人类不完全相同，但其碳水化合物/脂质代谢和肝脏生理与哺乳动物相似，"这位巴塞罗那大学教授表示。
结果显示，两种药物的组合逆转了高脂肪和高果糖饮食引起的肝脏脂肪积聚。此外，在大鼠模型中，联合使用半剂量培马贝特和半剂量替米沙坦在减少脂肪积聚方面的效果与单独使用全剂量任一药物相当。"针对不同致病通路的药物联合治疗可能比单药治疗更有效，这要归功于可能的协同效应以及使用较低剂量药物相关的毒性降低，"阿莱格雷特指出。
这两种药物的组合不仅对肝病有益，"还能降低血压和胆固醇水平，所有这些都将降低心血管风险，"她强调。
不同的降脂机制
研究还发现，每种药物通过不同机制发挥作用，并首次描述了PCK1蛋白在替米沙坦衍生的肝脏降脂中的关键作用。"替米沙坦是一种已在MASLD其他模型中使用的药物，但主要应用于疾病更晚期阶段，其有益效果主要归因于抗炎和抗纤维化作用。但在疾病早期阶段，尚无炎症或纤维化，只有脂质积聚，"研究人员解释道。
研究人员现已发现，MASLD动物肝脏中PCK1蛋白含量降低，而替米沙坦治疗将其水平恢复至正常。"PCK1的增加将代谢物流向从脂质合成转向葡萄糖合成。如果葡萄糖被输出并在血液中积聚，这种葡萄糖产量增加可能是负面的，可能导致糖尿病，但我们注意到情况并非如此，"这位巴塞罗那大学教授表示。
距离临床应用仍有距离
尽管这些结果令人鼓舞，但研究人员指出，由于这是使用动物模型的研究，距离应用于患者仍有很长的路要走。"要转化为MASLD患者的治疗方案，需要进行临床研究，以证明在动物模型中观察到的益处也适用于人类，"阿莱格雷特表示。无论如何，这些结果提出了新问题，例如这些药物在存在纤维化的疾病更晚期阶段是否同样有效。因此，研究团队已在进行饮食诱导肝纤维化动物模型的新研究。"此外，我们将开发一个涉及肝纤维化和心血管疾病的双重模型，以观察有益作用是否不仅体现在肝脏上，还体现在动脉粥样硬化减少上，"他总结道。
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