研究揭示：大麻二酚抑制神经退行性病变相关免疫通路，改善记忆与行为
核心要点
- 研究方法：阿尔茨海默病模型小鼠每日吸入定量大麻二酚持续四周，随后检测脑部组织与行为变化。
- 脑部变化：炎症相关信号显著降低，外来免疫细胞浸润减少。
- 行为改善：治疗组小鼠探索时间延长，新旧物体识别能力提升。
- 未知局限：仅测试单一剂量与雄性小鼠模型，研究周期一个月，人类适用性待验证。
- 后续方向：需开展长期研究、纳入雌性个体及多剂量测试，并评估吸入给药在人类中的安全性与可行性。
奥古斯塔，乔治亚州—— 数十年来，阿尔茨海默病研究聚焦于脑部粘性斑块作为记忆丧失的主因。但奥古斯塔大学（Augusta University）新研究指出，真正问题可能在于过度活跃的免疫系统错误攻击脑组织本身。
研究人员让阿尔茨海默病模型小鼠每日吸入大麻二酚（CBD）持续一个月。结果显示：脑部炎症免疫细胞减少，损伤性分子水平降低，记忆能力提升。该发现发表于《eNeuro》期刊，挑战了长期主导该领域的斑块中心论，提出应将阿尔茨海默病视为免疫系统疾病进行治疗。
给药方式同样关键。吸入大麻二酚可快速进入血液循环，避免口服给药在消化过程中的降解，使更多有效成分直达脑部，从而产生更稳定的身体浓度和更快的作用起效时间。
大麻二酚鼻喷剂可能成为阿尔茨海默病治疗的有力候选方案？
抑制两大炎症触发通路
研究人员聚焦于两种加剧脑部炎症的分子：IDO与cGAS。它们如同警报信号，提示免疫细胞存在异常。在阿尔茨海默病中，这些警报持续处于"开启"状态，形成恶性损伤循环。
经一个月大麻二酚治疗，小鼠脑组织显示两种支持细胞中的IDO活性显著降低：小胶质细胞（脑部"清洁工"）和星形胶质细胞（协助神经元功能）。IDO与cGAS的共表达也急剧下降。
研究团队观察到小胶质细胞活性轻微增强而星形胶质细胞活性减弱，尽管这些变化统计学意义不足，但模式与其他研究中关联良好预后的结果一致。
脑细胞分析揭示其他免疫变化。治疗组小鼠侵入性免疫细胞（巨噬细胞）数量减少——这类细胞通常在身体其他部位出现问题时涌入脑部。干扰素-γ、白介素-1β和肿瘤坏死因子α等炎症因子水平下降，而抗炎信号白介素-10则上升。
小鼠行为同样改善。在新环境探索测试中，大麻二酚治疗组在开放中心区域停留超过四分钟，对照组仅两分钟出头，表明焦虑减轻。在物体识别记忆测试中，治疗组识别指数达0.5，对照组为-0.4，显示明确的记忆提升。
大麻二酚的作用机制
通过计算机分析，团队识别出大麻二酚可能作用的三个蛋白靶点：AKT1（帮助细胞决定在应激下存活或死亡）、TRPV1（可促进或抑制炎症的传感器）以及GPR55（引导免疫细胞迁移）。
大麻二酚似乎并非针对单一靶点，而是同时作用于免疫反应的多个环节。对于阿尔茨海默病这类复杂疾病，这种"散弹枪"式策略可能更具优势。但这些关联仍属合理推测，需进一步验证。
淀粉样蛋白假说曾逻辑清晰：脑部异常蛋白团块形成→神经元死亡→记忆丧失。清除团块即可解决问题。
但事实并非如此。靶向斑块的药物在多次临床试验中失败。部分脑部布满斑块者认知正常，而严重痴呆患者斑块数量却不多。必然存在其他关键因素。
此时免疫理论浮出水面。斑块可能并非炎症诱因，而是慢性炎症的副产品——免疫系统误攻脑组织引发恶性循环。
IDO印证此观点。它将色氨酸（火鸡中的成分）分解为过量时可毒害神经元的副产物。炎症释放的干扰素-γ会提升IDO产量。同时，cGAS作为细胞内错误位置DNA的探测器，一旦发现异常DNA即通过STING蛋白级联触发更多炎症。
两条通路相互强化。大麻二酚通过下调它们可能打破此循环，抗炎信号的转变佐证了这一机制。
可吸入式大麻二酚可靶向治疗阿尔茨海默病相关脑部炎症。
未知领域
本研究仅使用单一剂量、单一品系小鼠且仅限雄性。5xFAD小鼠虽发展出激进的脑部病变，但与人类阿尔茨海默病个体差异巨大的进程并不完全匹配。
研究人员未检测确认cGAS通路是否真正关闭的下游标志物（如磷酸化STING或TBK1），仅观察到起始蛋白减少。四周疗程相较于人类阿尔茨海默病数年发展进程微不足道：大麻二酚能否长期有效？是否产生耐受性？尚无答案。
性别差异同样关键。男女对免疫挑战反应不同，阿尔茨海默病发病率亦有差异。仅测试雄性小鼠留下重大疑问。
吸入给药在小鼠中有效，但长期应用于人类的安全性与实用性仍需验证。
早期研究的延伸
同一奥古斯塔团队先前已证实大麻二酚可改善小鼠认知、减少斑块并提升乙酰胆碱（记忆关键信使）水平。新研究深入探究了可能解释这些结果的免疫机制。
大麻二酚在癫痫、疼痛及炎症疾病研究中已证实安全且无神经活性，尽管相关研究仍在进行。这一安全记录使其在需长期治疗的阿尔茨海默病领域颇具吸引力。但小鼠非人类：代谢机制不同、剂量无法直接转换，且人类阿尔茨海默病比实验室模型更复杂。
更深层问题浮现：若阿尔茨海默病本质是免疫问题，其他疗法是否有效？干预是否应提前至斑块与神经纤维缠结形成前？本研究表明吸入大麻二酚可改变小鼠脑部免疫活性并提升认知能力，其在人类中的适用性将是下一步关键验证。
免责声明：本文仅解释小鼠研究以提供一般信息，不构成医疗建议。大麻二酚产品不得在临床研究外用于阿尔茨海默病治疗。
论文摘要
方法学
研究采用雄性5xFAD转基因小鼠（表达五种阿尔茨海默病相关突变）探究吸入大麻二酚对神经炎症的影响。9至12月龄小鼠分为两组，每日通过吸入途径接受10毫克广谱大麻二酚或安慰剂，持续四周，每组含三个独立队列共10只小鼠。选择吸入给药因其可绕过肝脏代谢，实现更快更稳定的脑部递送。研究人员采用免疫荧光染色检测小胶质细胞与星形胶质细胞中IDO和cGAS表达；流式细胞术量化免疫细胞群与细胞因子产生；开放场地测试评估焦虑样行为与探索活动，新物体识别测试评估记忆能力；生物信息学工具（含STRING数据库分析）绘制大麻二酚靶点与免疫通路的蛋白质互作网络。
研究结果
大麻二酚治疗显著降低5xFAD小鼠内嗅皮层中小胶质细胞与星形胶质细胞的IDO表达，IDO与cGAS共表达大幅减少。流式细胞术显示浸润性巨噬细胞（促神经炎症细胞）数量下降。干扰素-γ、白介素-1β和肿瘤坏死因子α等促炎细胞因子水平降低，抗炎细胞因子白介素-10水平上升。行为测试证实认知改善：治疗组在开放场地中心区停留290秒（对照组130秒），新物体识别测试分辨指数达0.5（对照组-0.4）。生物信息学鉴定AKT1、TRPV1和GPR55为大麻二酚潜在作用靶点，涉及免疫调节、钙信号传导及炎症通路。
研究局限
研究仅测试单一剂量的雄性小鼠模型，限制了剂量、性别及疾病亚型的普适性。5xFAD模型发展出激进病理特征，可能无法反映人类阿尔茨海默病进程。未检测cGAS通路下游标志物（如磷酸化STING或TBK1），无法确认通路功能抑制。四周疗程未评估长期疗效或耐受性发展。依赖TMEM119作为小胶质细胞标志物存在挑战，因其在高活性小胶质细胞中表达下降。物种间代谢与药代动力学差异使人类转化存疑。小鼠有效的吸入给药方式需验证其人类应用安全性与可行性。
资金与披露
本研究获奥古斯塔大学牙科学院机构种子基金支持。Lei Phillip Wang、Babak Baban和Jack Yu为佐治亚医用大麻协会成员（无经济利益）。Thriftmaster Holding Group提供大麻二酚吸入器并与奥古斯塔大学签订许可协议，但未参与研究设计、数据收集、分析、出版决策或文稿撰写。其余作者声明无利益冲突。AI软件仅用于语言润色与语法编辑；所有科学内容、研究设计、数据解读及概念框架均由作者独立构思完成。
出版详情
Emami Naeini S, Bhandari B, Hill B, Perez-Morales N, Rogers HM, Khodadadi H, Young N, Maciel LM, Yu JC, Hess DC, Morgan JC, Salles ÉL, Wang LP, Baban B. "重新思考阿尔茨海默病：利用大麻二酚调控IDO与cGAS通路控制神经炎症"，2025年10月6日发表于《eNeuro》。DOI: 10.1523/ENEURO.0114-25.2025
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