选择性抑制cPLA2有望对抗阿尔茨海默病相关脑炎症
南加州大学多学科研究团队发现了一种可能靶向阿尔茨海默病相关脑炎症关键驱动因子的新型化合物。该研究成果已于近日发表在《自然》旗下期刊《npj药物发现》。
该关键驱动因子是一种名为“钙依赖性磷脂酶A2”(cPLA2)的酶。研究团队通过分析携带APOE4基因（阿尔茨海默病最强遗传风险因子）人群的脑部样本，揭示了cPLA2在脑炎症中的核心作用。研究发现，虽然许多携带APOE4基因者未发展为阿尔茨海默病，但cPLA2水平升高的个体通常会发病。问题在于cPLA2对大脑正常功能至关重要，因此潜在药物分子需在不完全消除其活性的前提下实现精准抑制，同时分子体积必须足够小以穿透血脑屏障。
本研究成功鉴定了对cPLA2具有选择性作用的化合物，对维持正常细胞功能的相关PLA2酶影响极小。在细胞和动物模型测试中，这些化合物在低浓度下即可降低cPLA2活性，证明其在脑部相关系统中具有高效性。
——侯赛因·亚辛（Hussein Yassine），南加州大学个性化脑健康中心主任、资深作者
阿尔茨海默病相关脑炎症：分子评估
研究团队运用大规模计算化学筛选技术评估了数十亿种潜在分子，优先选择具有选择性、脑穿透能力且在生物相关条件下保持活性的候选物。南加州大学多恩西法学院和米歇尔森汇聚生物科学中心的弗谢沃洛德·卡特里奇（Vsevolod "Seva" Katritch）开发了筛选方法。
确定顶级候选分子后，南加州大学阿尔弗雷德·曼恩药学院的药理学家斯坦·卢伊（Stan Louie）主导了化合物在动物模型中的制剂开发及脑部浓度测试。其中一种cPLA2抑制剂在阿尔茨海默病相关应激源作用下的人脑细胞中有效降低病理性cPLA2激活，成为首要候选药物。
在小鼠模型中，该抑制剂成功穿透血脑屏障并调控神经炎症通路。研究表明，抑制cPLA2可能是治疗神经退行性疾病的可行策略。
亚辛表示：“我们的目标是验证靶向炎症能否改变阿尔茨海默病风险——特别是对APOE4基因携带者。下一阶段将重点评估该通路调控的安全性、可行性及其对人类疾病的临床意义。”
除亚辛、卢伊和卡特里奇外，该研究由南加州大学的安娜斯塔西娅·萨迪别科夫（Anastasiia V. Sadybekov）、马隆·杜罗（Marlon Vincent Duro）和王少伟（Shaowei Wang）共同担任第一作者。其他研究者包括布兰登·埃布赖特（Brandon Ebright）、但丁·迪克曼（Dante Dikeman）、克里斯特尔·雨果（Cristelle Hugo）等南加州大学学者。
该研究获得美国国家老龄化研究所（项目编号：U01AG094622等）、国家普通医学科学研究所、国防部、阿尔茨海默病药物发现基金会、南加州大学临床与转化科学研究所及弗拉诺斯基金会、Tiny基金会与琳恩·诺斯的捐赠资助。
该研究发表于《npj药物发现》，论文标题为《开发高效选择性cPLA2抑制剂以靶向阿尔茨海默病及其他神经退行性疾病的神经炎症》。
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