血管型Ehlers-Danlos综合征在脑梗死合并蛛网膜下腔出血后的诊断
山口智久¹⁻³，池田正道¹,³,⁴，池田和美³，胜木步¹,²，上野麻子¹,²，西山康博¹
摘要：血管型Ehlers-Danlos综合征(vEDS)是一种罕见的遗传性疾病，其特征是动脉破裂或器官穿孔，在主要并发症发生前难以诊断。一名46岁男性出现突发严重头痛和左侧偏瘫。磁共振成像(MRI)显示由于大脑中动脉(MCA)夹层导致同时发生脑梗死和蛛网膜下腔出血(SAH)。基因检测通过鉴定致病性COL3A1变异(c.2438G>A)确认vEDS。临床医生应考虑在表现为伴有动脉夹层的卒中年轻患者中考虑vEDS，特别是在存在特征性面部特征或相关家族史的情况下，即使诊断标准未完全满足。
关键词：血管型Ehlers-Danlos综合征，脑梗死，蛛网膜下腔出血，基因分析
(Intern Med 65: 1296-1301, 2026)
(DOI: 10.2169/internalmedicine.6033-25)
引言
血管型Ehlers-Danlos综合征(vEDS)是一种罕见的遗传性疾病，其特征是动脉夹层或破裂、胃肠道穿孔以及妊娠期间的子宫破裂(1-3)。此外，vEDS表现为皮肤薄且静脉可见、容易瘀伤、关节损伤以及特征性面部外观(即大而上翻的眼睛、窄鼻、薄唇和小颌)。vEDS由COL3A1基因的杂合致病性变异引起，该基因编码III型前胶原蛋白链。基因分析表明，超过95%的vEDS患者具有COL3A1基因的致病性变异。此外，大约50%的这些患者以常染色体显性方式遗传了COL3A1基因的致病性变异；然而，其他人具有新生致病性变异(4)。
主要并发症，如血管破裂、肠穿孔和器官破裂，是70% vEDS患者的表现症状(5)。然而，危及生命的并发症通常是无法预料的。此外，由于手术侵入可能导致血管损伤和止血困难等不良医疗事件。因此，重要的是在任何主要并发症发生前诊断出vEDS，但早期诊断vEDS通常具有挑战性。在先前的报告中，血管或器官破裂等首次主要并发症的平均年龄为31岁(3)。本文报告了一例无主要症状史的vEDS病例，该患者在46岁时因脑梗死合并蛛网膜下腔出血(SAH)而被诊断。
病例报告
一名46岁男性在进行涉及强烈头部振动的电气工作时，出现突发性右侧头痛和左侧偏瘫。他报告没有既往健康问题或头部创伤。他的病史包括10岁时头皮区域的自发性皮下血肿、28岁时左肱二头肌肌腱断裂，以及45岁时由于安全带腹部压力导致的腹膜后出血。他每天吸15支烟。他的父亲在40岁时突然死于SAH(图1)。他的堂兄在二十多岁时死于主动脉夹层。
入院时，患者(身高162厘米，体重55千克)体温37.3°C，血压161/109 mmHg，心率90次/分，室内空气下SpO₂为100%。他的面部特征表现为大而上翻的眼睛、窄鼻、薄唇和小下巴(图2)。皮肤既不具有过度伸展性也不透明，且无关节过度伸展。未观察到内出血。心脏、胸部和腹部检查均未发现异常。神经系统检查显示构音障碍、左侧偏瘫、面瘫和左侧偏身感觉减退。此外，患者抱怨右侧剧烈头痛。
血液检查显示白细胞计数升高(12,700/μL)，血红蛋白水平(13.0 g/dL)和血小板计数(326,000/μL)正常。低密度脂蛋白胆固醇(66 mg/dL)、高密度脂蛋白胆固醇(78 mg/dL)、甘油三酯(144 mg/dL)和HbA1c(6.0%)水平均正常。此外，凝血障碍参数，如蛋白C或S缺乏、与胶原疾病相关的抗体以及抗磷脂综合征均正常。心电图(ECG)、24小时ECG监测和颈动脉超声检查均未发现异常。
脑部弥散加权磁共振成像(MRI)显示右侧额叶和顶叶急性脑梗死(图3A)。T2星号加权图像显示右侧额叶脑沟内蛛网膜下腔出血(SAH)(图3C)。磁共振血管造影(MRA)显示右侧大脑中动脉(MCA)M2段呈串珠样扩张伴远端狭窄(即串珠征)(图3D)。同日脑部计算机断层扫描(CT)显示右侧SAH(图3E)。全身CT未发现异常。
患者接受尼卡地平抗高血压治疗、依达拉奉静脉注射和康复治疗。入院后第3天，CT血管造影显示右侧MCA的串珠样征象未改变。第9天，第二次脑部MRI显示与第1天相比，脑梗死和SAH的发现无明显恶化。此外，颅内血管的黑血T1加权图像显示右侧MCA扩张内有一个瓣膜，提示脑动脉夹层(图3F)。第9天，开始给予氯吡格雷(75 mg/天)以预防由于右侧MCA狭窄导致的脑梗死进展。考虑到没有需要干预(如支架置入或血管成形术)的血管闭塞征象，我们未进行脑血管造影。此外，在遗传性结缔组织疾病中，侵入性操作存在医源性动脉损伤的风险。
作为对同时导致脑梗死和SAH的情况的鉴别诊断，我们考虑了孤立性脑动脉夹层、可逆性脑血管收缩以及如vEDS、马凡综合征和Loeys-Dietz综合征等遗传性结缔组织疾病。在vEDS的诊断标准(1)中，提出如果存在任何一项主要诊断标准或几项次要诊断标准，尤其是40岁以下的个体，应怀疑vEDS(表1)。在本病例中，除当前脑动脉夹层外，没有明确符合主要标准的项目。他的家族史被认为是可疑的vEDS。他的父亲在40岁时突然死于SAH，此外，他的姑姑的儿子在二十多岁时死于主动脉夹层；然而，他们均未接受vEDS的基因诊断(图1)。
尽管如此，患者符合三项次要标准：特征性面部特征、10岁时容易瘀伤和28岁时肌腱断裂。由于我们认为vEDS可能是表现为脑梗死合并SAH的潜在疾病，患者接受了遗传咨询并同意进行vEDS(COL3A1)及相关疾病的基因分析，包括马凡综合征(FBN1)、Loeys-Dietz综合征(EFEMP2、SMAD2、SMAD3、TGFB2、TGFB3、TGFBR1、TGFBR2)、家族性胸主动脉瘤和夹层(ACTA2、MYH11、MYLK、PRKG1)、动脉迂曲综合征(SLC2A10)、成骨不全症(COL1A1)、Beals综合征(FBN2)和FLNA相关脑室周围结节异位(FLNA)。
使用基于杂交捕获的靶向下一代测序的基因分析(日本木更津Kazusa DNA研究所)显示COL3A1基因杂合变异c.2438G>A(p.Gly813Asp)。该变异在人类基因突变数据库(HGMD)中被注释为COL3A1基因的致病性错义变异(3)。此外，在其他相关疾病中尚未发现致病性变异。因此，患者被诊断为vEDS。
患者头痛在几天后有所改善；然而，他经历了左侧偏瘫的残留症状。第39天，患者被转至另一家医院进行康复治疗。
讨论
本文报告了一例无vEDS主要症状史的患者，该患者在46岁时因脑梗死合并SAH而被诊断出vEDS。同时发生脑梗死和SAH的情况很少见(6)，这使我们怀疑血管脆弱性疾病，如vEDS。
既往已有几例表现为卒中的vEDS病例报道(7-9)(表2)。既往报道中的患者表现为由于颈内动脉(ICA)或前交通动脉(Acom)的夹层、动脉瘤或破裂导致的脑梗死或SAH，年龄在16-46岁之间。然而，没有像本病例那样同时发生脑梗死和SAH的病例。与本病例类似，既往报道中的几乎所有患者在卒中事件发生前均未被诊断为vEDS。因此，这些报道的病例经历了医源性不良事件，如血管造影期间的主动脉夹层(7)或抗血栓治疗导致的内出血(8)。
既往病例可能包括两名无家族史的新生患者(7, 8)。然而，包括本病例在内的所有患者，均有一项或多项vEDS相关病史。在疑似病史的年轻卒中病例中，即使没有家族史，也应在鉴别诊断中考虑vEDS。
在HGMD(3)中，仅有一例具有相同COL3A1基因变异c.2438G>A(p.Gly813Asp)的病例注册，该病例表现为vEDS。该变异属于III型胶原三螺旋区域的甘氨酸替换，参与vEDS的发病机制。此外，根据美国医学遗传学与基因组学学会标准和指南，该变异被分类为"可能致病性"，这意味着该变异导致疾病的确定性超过90%(10)，因此我们确定该变异为致病性。
在本研究范围内，我们无法识别具有相同变异的另一患者的表型。COL3A1基因变异类型与患者临床表型之间的相关性已在几项先前报告中讨论(3, 11, 12)。Frank等人(3)将vEDS变异分为五组：1. 甘氨酸替换；2. 剪接位点和框内插入-缺失；3. 导致单倍体不足的变异；4. 三螺旋内的非甘氨酸错义变异；5. 蛋白质N端或C端的非甘氨酸错义变异或框内插入：缺失。他们提到，第1组和第2组患者有显著倾向于出现严重并发症，如血管夹层或肠穿孔。此外，第1组和第2组患者在更年轻年龄出现并发症，平均年龄为34岁。考虑到Frank的报告(3)，本病例的变异对应于第1组中的严重类型。尽管每个个体的临床过程可能不同，但我们确定他有高风险发生严重并发症，并应继续采取预防措施，避免高血压、剧烈运动、非必要血管造影、手术和下胃肠道内镜检查。
脑梗死和SAH很少同时或依次在颅内动脉夹层后发生。vEDS可被列入导致合并SAH的脑梗死原因的鉴别诊断中。因此，即使年轻卒中患者未完全满足vEDS的临床诊断标准，也应考虑进行基因分析，特别是在具有可疑病史、特征性面部特征或相关家族史的情况下。
知情同意书已从患者及其护理人员处获得。本病例报告的撰写和实施遵循了1964年《赫尔辛基宣言》及其后续版本。
作者声明不存在利益冲突(COI)。
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