与亚历克斯·恩格尔的问答
Aleks Engel已在丹麦生命科学投资公司诺和控股（Novo Holdings）担任合伙人超过11年，工作地点包括哥本哈根和波士顿。他目前专注于地球健康领域，包括可持续农业解决方案。此前，Engel领导了该公司在人类健康传染病领域的投资活动，重点关注抗微生物药物耐药性。在加入诺和控股之前，Aleks曾在百特国际、辉瑞、Truven Health Analytics和麦肯锡公司工作。Engel博士拥有麻省理工学院生物化学工程博士学位（1999年）和化学工程实践硕士学位（1995年）。
汤姆·马奥尼：感谢您接受这次访谈，恩格尔博士。商业畜牧业中抗生素的滥用已成为全球抗微生物药物耐药性（AMR）危机中最紧迫、最复杂的诱因之一。尽管科学界数十年来一直发出警告，但由于维持动物健康和加速高需求食品系统中动物生长的经济压力，这一做法仍在工业化和发展中市场不断扩张。由此产生的耐药菌增殖现在损害了救命药物的有效性，危及人类健康，并给全球医疗保健系统带来巨大压力。在我们深入探讨政策和实践细节之前，您能否概述一下诺和控股如何应对这一挑战？特别是在世卫组织估计目前每6例细菌感染中就有1例对抗生素产生耐药性的情况下，贵公司如何致力于减少畜牧业对抗生素的依赖，并缓解AMR对人类健康的后果——尤其是对中低收入国家（LMICs）弱势群体的影响？
恩格尔博士：诺和诺德基金会及其投资公司诺和控股在2018年选择将抗微生物药物耐药性（AMR）作为战略重点领域。作为一个拥有长远视野和投资期限的自持机构，我们希望在大多数投资者匆忙撤离这一领域时做出改变。我们的工作方式是通过一系列战略投资计划，我们已向这些计划承诺了约5亿美元（详情见下文）。这些计划旨在加速人类和动物健康领域的新解决方案。我们为迄今为止取得的成就感到自豪，但仍需付出更多努力。
对人类健康的威胁
马奥尼：数十年的研究将农业抗生素使用与威胁人类医学的耐药菌联系起来。您能否详细说明畜牧业操作中过度使用抗生素如何加速耐药性，以及这些微生物如何从农场传播到人类群体？近几十年来的一个显著例子是粘菌素（colistin）——一种针对多重耐药菌的"最后手段"抗生素——在中国商业养猪业中的先前大量使用，尽管中国在2017年结束了这一做法，但人类微生物群中的关键粘菌素耐药基因已扩散至全球，这令人不安地提醒我们耐药病原体突变的持久性和它们在环境中的传播。
恩格尔：当抗生素被常规使用——无论是促进生长、预防疾病还是治疗感染——敏感菌株被杀死，但耐药菌株存活并繁殖。这些耐药菌随后可以通过受污染的肉类或水、土壤和空气等环境途径从动物传播给动物，再传播给人类。赋予耐药性的基因也可以通过水平基因转移在细菌种类之间转移，使问题更加复杂。因此，农业中的抗生素使用不仅削弱了动物健康关键药物的有效性，还对人类医学构成重大威胁，因为耐药病原体到达并感染人类。
马奥尼：由于耐药性导致治疗选择越来越有限，对以前容易治愈的常见细菌感染有何影响？
恩格尔：如今，全球每年有超过100万人死于耐药细菌感染，另有约500万人的死亡与AMR有关。到2050年，这些数字预计将分别增长到约200万和800万，总计约1000万，这将超过癌症死亡人数。
马奥尼：哪些全球人口最容易受到耐药感染的侵害，为什么这些人群面临的风险不成比例地高？
恩格尔：不幸的是，AMR对最脆弱的人群打击最大。这些人群包括新生儿、老年人、已经患有其他疾病的人、无法获得足够医疗保健的人、贫困人口、未接种疫苗者和免疫功能低下者。这些人必须拥有功能正常的抗生素来清除他们的感染。
危机的经济负担
马奥尼：随着抗生素耐药性常被描述为"不平等的疾病"，耐药感染的上升对全球医疗保健成本意味着什么，特别是在资源有限的环境中？
恩格尔：世界银行估计，从现在到2050年，AMR危机的累计成本与2008年金融危机相当，约为100万亿美元（即每年数万亿美元）。直接财务负担在中低收入国家约占医疗保健总成本的2.0%，而在发达国家则为0.4%。
马奥尼：除了直接的医疗保健支出外，抗生素耐药性如何影响经济生产力和劳动力参与？
恩格尔：正如您所暗示的，虽然直接医疗费用（住院、药物、诊断）最为明显，但AMR最大的长期负担在于生产力损失、劳动力参与减少和经济增长放缓。这源于更长的住院时间、更多的死亡、以及更多的并发症和残疾（想想截肢之类的情况）。同样，最严重的影响落在依赖健康劳动力实现经济发展的中低收入国家劳动力身上。
粮食安全和安全问题
马奥尼：肉类和乳制品中的耐药菌在多大程度上对消费者健康和食品安全构成风险？
恩格尔：这些病原体存在于农业抗生素使用和公共卫生之间的关键接口。消费者可能通过处理生肉、食用未煮熟的产品或摄入未经巴氏杀菌的乳制品而暴露，使耐药菌株或其耐药基因进入人类微生物组。一旦传播，这些细菌会引起难以或无法用标准抗生素治疗的感染。最常见的细菌——沙门氏菌、弯曲杆菌和大肠杆菌——每年导致数百万例胃肠道、尿路和血液感染。同样，风险在食品安全系统薄弱、冷链不足或卫生标准差的地区尤为严重。
伦理和公平考量
马奥尼：为促进生长而在牲畜中常规、低剂量使用抗生素引发了伦理问题。我们应如何平衡动物福利与农业效率？
恩格尔：即使低剂量使用抗生素也优先考虑短期经济收益而非长期社会福祉，违反了管理和正义原则，因为它将健康风险外部化给消费者和后代。由于存在避免这一问题的有效解决方案，这实际上不是一个伦理困境，而是一个有对错答案的问题。
环境影响
马奥尼：抗生素和耐药菌从牲畜农场释放到土壤和水体如何影响周围生态系统和生物多样性？
恩格尔：简而言之，这是一场灾难。首先，正如您所指出的，不仅是农场上培育的耐药菌，还有未代谢的抗生素（通常超过50%）被释放。其次，当这些物质被释放到土壤或水体中时，它们会通过一个称为微生物生物同质化的过程极大地减少生态系统的生物多样性，导致更少但更恶劣的细菌。第三，这些做法破坏了已建立的平衡营养途径，如浮游动物生产和水净化系统，如硝化细菌。最后，这些干扰以高度不可预测的方式向食物链上游传播，改变更大的物种和植物。在某些敏感区域，即使少量这些强效药剂也能完全破坏生态系统。主要的抗生素相关生态系统灾难包括中国长江流域的微生物崩溃和鱼类死亡、越南湄公河三角洲的红树林生物多样性丧失、欧洲农田的土壤退化、印度恒河的抗微生物药物耐药性热点，以及更多。
马奥尼：有什么证据表明耐药基因通过土壤和水系统，通过粪便和废水径流传播，长期环境风险是什么？
恩格尔：我们长期以来一直知道抗生素耐药基因（ARGs）通过农业、污水和工业中暴露于抗生素的环境细菌之间的水平基因转移在土壤和水系统中传播。早在1970年代和1980年代，来自斯堪的纳维亚和美国的几项研究表明，携带耐药基因的质粒从粪便转移到土壤细菌。后来证明，这些耐药基因随后通过水生系统进一步传播，并能够污染整个流域。
应对危机 - 潜定解决方案
马奥尼：减少畜牧业中的抗生素使用说起来容易做起来难。在保护农民生计的同时，尤其是在中低收入国家，实现这一目标最现实的途径是什么？
恩格尔：是的，没有"简单的解决方案"；需要多管齐下的方法。让我强调我建议的缓解情况的五个主要干预措施：
- 通过加速最佳实践减少动物中抗生素的使用。农民确实可以不使用抗生素饲养动物并实现盈利。挪威三文鱼养殖户在1990年代放弃了抗生素，但仍然将其行业发展成为世界领先。我们资助的PIG-PARADIGM倡议正在全球教授盈利的可持续养猪最佳实践方法。
- 分离人类和动物使用的药物类别。给猪喂食粘菌素、碳青霉烯类和利奈唑胺等"最后手段"药物是疯狂的。如果我们不能禁止所有抗生素，那么至少禁止这些高度先进的化合物。如果农民必须使用抗生素来挽救动物的生命，他们应该使用专为此目的保留的药物类别，而不是人类使用的药物（传统上是离子载体和截短侧耳素类）。
- 促进非抗生素治疗解决方案的使用。例如，使用锌和醋来治疗猪的大肠杆菌感染。另一个例子是结合蛋白质，作为抗毒力因子，吸附所有细菌分泌的毒素，而不会对病原体施加基因压力。
- 推动专门针对动物健康的创新解决方案。噬菌体是这里的首要例子。首先，噬菌体疗法相对于抗生素来说相对较弱，杀死的病原体约为10%，而更有效的分子抗生素则能杀死更多，因为噬菌体体积较大，无法从血液中渗出（离开血液进入组织）到达身体的远端部位。人类临床结果一直很糟糕，因为出于伦理原因，新解决方案的试验必须针对标准治疗而非安慰剂进行。但即使是这种程度的病原体数量减少对相对健康的动物来说也是可以接受的。此外，噬菌体展示文库可以在人类和动物之间完全分开，因为有足够的噬菌体可供使用。
- 政策工作。这包括促进人类和动物中负责任的抗生素使用以及改善全球监测。教育医疗专业人员、兽医和公众了解仅在必要时使用抗生素并完成整个治疗过程的重要性至关重要。同时，了解当地普遍存在的耐药病原体以及如何最好地治疗它们也很重要。
马奥尼：我们看到一些美国大型肉类加工商据报道在先前逐步淘汰后重新引入选择性抗生素使用。这对维持进展的挑战意味着什么？
恩格尔：这显然是令人失望的消息，经常提出的理由是抗生素仅用于治疗疾病，而且如果不治疗疾病将是不道德的。我不同意这种自私自利的推理，因为存在更好的解决方案。
马奥尼：除了畜牧业，负责任的抗生素管理在人类医学中对抗耐药性的更广泛斗争中扮演什么角色？
恩格尔：自抗生素问世以来，管理一直是处方抗生素的基石。关键要素是尽快获得准确的诊断，然后开出处方最合适的药物，以快速有效地完全消除感染。嵌入在"合适"一词中的是保留"最后手段"抗生素这一基本概念。即时诊断是该领域最令人兴奋的新发展。
马奥尼：全球对新型抗菌药物和替代品（如疫苗）研发的更多投资如何帮助缓解这一威胁？
恩格尔：自青霉素问世以来，我们一直与微生物进行军备竞赛。到目前为止，我们在这场竞赛中稍微领先，但我们正在迅速失去优势。为了保持领先，我们需要至少每18个月引入一种新的抗生素解决方案。疫苗因其消除疾病和耐药性风险的潜力而具有不成比例的强大作用，然而，它们的开发成本也更高。
马奥尼：为了更好地跟踪和应对新出现的耐药模式，全球监测和数据共享需要哪些改进？
恩格尔：简而言之，需要资金和政治意愿。我们在新冠疫情期间展示了监测对疾病风险缓解和治疗开发的价值。我们拥有所有必要的技术。现在需要世界各国政府，包括我们自己的政府，承认传染病（特别是对现有治疗产生耐药性的传染病）的深刻风险。抗微生物药物耐药性是现代医学的慢动作崩溃，解决这一问题的最有效低成本解决方案始于动物健康。
马奥尼：我们的对话揭示了一条充满希望的前进道路：通过基于证据的监管、动物健康和饲养的创新，以及持续的国际合作，我们可以将农业生产力与抗生素有效性的保护结合起来。平衡商业食品生产的需求与遏制耐药性的必要性，对于保护我们称为功能性抗生素的这一世界最宝贵资产至关重要，但我们对可持续、科学导向解决方案的共同承诺为前方的道路带来了乐观的理由。
作者简介：
汤姆·马奥尼是2024年哈佛大学高级领导力计划的高级研究员，专注于全球风险慈善倡议，以促进对传染病突破性疫苗、治疗和诊断的开发投资。作为一名职业投资银行家、技术企业家和资产管理高级主管，Tom是EdJen BioTech, LLC（一家新型病毒疫苗开发商）咨询委员会成员、Virufy（一家呼吸道疾病诊断平台）成员；哈佛大学校友企业家加速器的创始赞助商；以及哈佛健康实验室加速器、马萨诸塞州病原体准备联盟和外交关系委员会的风险委员会成员。
本问答已为篇幅和清晰度进行了编辑。
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