空气污染每年导致近700万人过早死亡，其影响远不止于肺部。吸入野火烟雾或城市汽车尾气不仅增加了哮喘和心脏病的风险，还可能导致多种脑部疾病，包括阿尔茨海默病和自闭症。
斯克里普斯研究所的科学家们发现了一种由炎症、衰老以及空气污染物（如空气污染、农药、野火烟雾和加工肉类中的毒素）引发的大脑化学变化，这种变化会干扰正常的大脑细胞功能。这种化学变化称为S-亚硝基化，它会阻止脑细胞形成新的连接，并最终导致细胞死亡。
这项于2025年2月27日发表在《美国国家科学院院刊》上的研究表明，在阿尔茨海默病的小鼠模型中阻断关键脑蛋白的S-亚硝基化可以部分逆转记忆丧失的迹象，并在由人类干细胞产生的神经元中也观察到了类似效果。
“我们揭示了污染物如何导致记忆丧失和神经退行性疾病的分子细节。这最终可能会带来新的药物，通过阻断这些效应更好地治疗阿尔茨海默病。”资深作者兼教授Stuart Lipton博士表示，他是斯克里普斯研究所Step Family基金会捐赠主席，也是加州拉霍亚的一名临床神经科医生。
二十多年前，Lipton首次发现了S-亚硝基化，这是一种一氧化氮相关分子（NO）与蛋白质中的硫原子结合的化学过程（产生“SNO”），改变其功能并形成Lipton所称的“SNO风暴”。NO自然存在于体内，并在电刺激或炎症反应下产生，但也会因细颗粒物质和硝酸盐相关化合物（指定为PM2.5/NOx）的存在而过量产生，这些物质存在于或由气候变化、汽车相关的空气污染、野火烟雾、农药和加工肉类触发。Lipton的研究小组及其同事之前已经证明，异常的S-亚硝基化反应会导致某些类型的癌症、自闭症、阿尔茨海默病、帕金森病和其他疾病。
在新研究中，Lipton的团队调查了S-亚硝基化对CRTC1蛋白的影响，该蛋白有助于调节对形成和维持脑细胞之间连接至关重要的基因，这是学习和长期记忆的基本过程。
使用从小鼠和人类培养的脑细胞，研究人员首先确认过量的NO会导致CRTC1的S-亚硝基化。然后他们发现，这种化学修饰阻止了CRTC1与另一种关键的大脑调节蛋白CREB结合。结果，其他必要的神经元连接基因未能被激活。
“这是一个影响你记忆的途径，直接涉及人类阿尔茨海默病。”Lipton说。
事实上，研究团队在阿尔茨海默病小鼠模型的早期阶段和从阿尔茨海默病患者干细胞衍生的人类神经元中观察到高水平的S-亚硝基化CRTC1，进一步支持了这种化学变化在疾病症状发展中起关键作用的观点。
接下来，研究团队通过基因工程改造了一个无法进行S-亚硝基化的CRTC1版本，因为该蛋白现在缺少了化学反应所需的含硫氨基酸（称为半胱氨酸）。在培养皿中，将这种改良版的CRTC1引入从阿尔茨海默病患者干细胞衍生的人类神经元中，防止了疾病迹象，包括神经元连接的萎缩和神经元存活率的下降。在阿尔茨海默病小鼠模型中，重新设计的CRTC1恢复了记忆形成和突触可塑性所需基因的激活——即大脑加强神经元之间连接的能力。
“我们几乎完全恢复了制造新记忆所需的分子通路。”Lipton说，“这表明这是一个可成药的目标，可能在治疗阿尔茨海默病和其他神经系统疾病方面发挥重要作用。”
鉴于环境毒素，包括汽车污染和野火烟雾，可以导致大脑中NO水平升高，这项新研究加强了这些毒素可以通过S-亚硝基化加速大脑老化和阿尔茨海默病的假设。防止CRTC1的S-亚硝基化可能是减缓或预防这种类型的阿尔茨海默病相关脑损伤的一个可行途径，Lipton说。
他补充说，这一发现还有助于解释为什么阿尔茨海默病的风险随着年龄的增长而增加。即使没有暴露于环境毒素，衰老也会导致炎症加剧和NO水平升高，同时身体的抗氧化防御能力减弱，使蛋白质更容易发生有害的S-亚硝基化反应。
“我们正在了解S-亚硝基化影响体内的许多蛋白质，但逆转其中一些变化——比如CRTC1的变化——可能对记忆功能产生显著影响。”Lipton解释道。
他的研究小组目前正在开发能够选择性阻断某些S-亚硝基化反应的药物，包括那些影响CRTC1的反应。
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