特拉维夫大学的研究人员，由伊兰娜·戈泽斯教授领导，研究了ADNP蛋白的不同突变对小鼠脑细胞的影响，该蛋白对于正常的脑发育和衰老至关重要。研究特别区分了雄性和雌性之间的差异。
令他们惊讶的是，研究发现，缺陷蛋白在两性中影响了完全不同的机制：在雄性中，损害发生在保护蛋白质结构的机制中，从而扰乱了神经发生过程——即从干细胞生成新脑细胞的过程，这对记忆和学习至关重要。
而在雌性中，调节细胞内能量的机制受损，导致大脑无法获得足够的能量。所有这些过程对于维持记忆和学习功能都是必不可少的，其破坏会导致严重的损害，最终引发如阿尔茨海默病等不可治愈的脑疾病，其中ADNP也被发现有缺陷。
该研究由特拉维夫大学医学院和萨戈尔神经科学学院的伊兰娜·戈泽斯教授、吉顿·卡蒙博士和博士生盖伊·沙皮拉进行。其他贡献者包括医学院的诺姆·肖莫龙教授、加尔·哈科亨-克莱曼博士和博士生马拉姆·甘奈姆，开放大学数学与计算机科学系的舒拉·沙兹曼博士，以及希腊塞萨洛尼基大学医院的研究人员。这项研究发表在著名的《自然》旗下期刊《分子精神病学》上。
戈泽斯教授表示：“ADNP蛋白是在我的实验室发现的，我们已经对其进行了多年的研究。我们发现它对脑发育至关重要，并在像阿尔茨海默病这样的神经退行性疾病中起到保护作用。”
此外，还发现ADNP基因的缺陷会导致ADNP综合症，这是一种罕见的遗传障碍，与发育迟缓、学习障碍和自闭症症状有关。与此同时，研究人员正在开发基于ADNP蛋白片段的实验药物Davunetide。
在这项研究中，研究人员旨在检查ADNP是否参与神经发生——即成年人大脑中由干细胞形成新神经元的过程，这一过程对记忆和学习至关重要。研究集中在对记忆至关重要的大脑区域——海马体。
通过基因工程，研究人员建立了两种反映不同形式ADNP综合症的小鼠模型：一种是只表达正常ADNP量一半的小鼠，它们的DNA中只有一个活跃的等位基因而不是通常从父母双方继承的两个；另一种是ADNP基因突变截断蛋白质生产过程的小鼠，导致较短的ADNP蛋白。
研究人员指出，受ADNP综合症影响最严重的孩子是那些具有产生截短蛋白的突变的孩子。此外，还在一组健康的对照小鼠中进行了神经发生的研究。
为了追踪神经发生的进程，向小鼠注射了一种物质，染色参与该过程的脑细胞的DNA。数据通过计算生物学方法分析，证明ADNP在神经发生中起着关键作用。
此外，还发现了ADNP在雄性和雌性中功能存在显著差异。首先，在健康小鼠中，雄性的神经发生比雌性更活跃，而携带ADNP突变的雄性小鼠的神经发生减少到与雌性相同的水平。在另一种研究方法中，对携带截短ADNP蛋白的小鼠海马体中的所有基因进行了RNA测序。
戈泽斯教授解释说：“几乎没有重叠。ADNP蛋白的缺陷在雄性和雌性大脑中影响了完全不同的机制。在雄性中，ADNP的一个功能是调节维持蛋白质结构（未折叠蛋白反应）的机制，从而调节神经发生。实际上，ADNP基因是雄性大脑中这一整个机制的主要调控因子，当它有缺陷时，这一过程会受到严重影响。在雌性中，ADNP蛋白进入线粒体——细胞的能量工厂——当突变改变蛋白质结构时，较少的ADNP能够进入线粒体。结果，细胞的能量生产可能受损，进而影响需要大量能量的大脑功能。”
作为研究的一部分，研究人员还测试了基于ADNP蛋白NAP片段的实验药物Davunetide在治疗受影响小鼠中的有效性。他们在所有情况下都观察到了积极的效果，尤其是在只有正常ADNP水平一半的小鼠模型中，神经发生恢复尤为显著。
戈泽斯教授总结道：“我们的研究表明，ADNP与神经发生密切相关，并且在雄性和雌性中功能不同——这一发现也在以前的研究中出现过。此外，我们发现我们发现并正在开发的药物Davunetide是有效的。我们希望尽快开始针对患有ADNP综合症（ADNP缺乏症）儿童的临床试验。我们希望未来该药物也能帮助阿尔茨海默病患者——我们在之前的研究中也发现了基于性别的差异——以及其他ADNP受损的神经退行性疾病。值得注意的是，在我们之前的临床研究中，患有与阿尔茨海默病病理相似的罕见且不可治愈的疾病进行性核上麻痹（PSP）的女性在接受Davunetide治疗后显示出显著改善。”
该药物的开发由ExoNavis Therapeutics Ltd公司进行，该公司与特拉维夫大学的技术转让公司Ramot签订了许可协议。戈泽斯教授担任该公司的药物开发副总裁。
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