Didier Coeurnelle的捐款使LEVF（长寿逃逸速度基金会）的抗衰老研究进入下一阶段。
最初的20万欧元（约合22万美元）捐款将在2024年10月期间增加到40万欧元。在接下来的10天内向LEVF捐款，以推动抗衰老研究的发展。
这些捐款将支持一系列关键的预研究试点项目，为LEVF即将开展的突破性研究奠定基础，该研究旨在探讨不同损伤修复干预措施对中年小鼠的联合效应。
RMR1项目概述
RMR1是这一稳健小鼠年轻化项目的第一个阶段，自2023年2月以来一直在进行，现在即将完成。该项目中的小鼠接受了多达四种不同治疗的组合。
目标和动机
与RMR1一样，RMR2的目标是实现“稳健的小鼠年轻化”。我们将其定义为一种干预或治疗方案，要求：
- 应用于平均寿命至少为30个月的小鼠品系
- 在比平均寿命年轻12个月时开始
- 至少延长12个月的平均寿命和最大寿命
该研究的主要终点是确定各种干预措施之间的相互作用，通过不同治疗组（接受不同子集干预措施）之间的差异来揭示总体寿命的变化。然而，他们也在研究衰老和发病率轨迹、死亡原因以及功能衰退。这将大大增强我们对这些干预措施带来的益处及其协同或可能的拮抗作用的理解。第一阶段的研究将寿命延长了约42%或5个月。
更详细的分析逐渐揭示了不同治疗方法的相对影响，变得越来越清晰和有趣。以下是几个亮点：
- 我们必须承认，我们的senolytic药物效果不佳。我们有一些关于其原因的理论，但总的来说，我们绝对不认为senolytic药物整体上无效，只是还需要进一步挖掘其潜力。
- 如上次更新中所述，除rapamycin外的其他损伤修复治疗（HSCs和端粒酶）在女性小鼠中的效果令人失望，但在雄性小鼠中看起来相当不错。事实上，此时可以争论的是，损伤修复治疗实际上可能减少了rapamycin在女性中的益处，而在雄性中则有相反的、即有益的影响。这肯定需要更多的思考和研究，但首先让我们看看RMR1完成后的结果如何。
- 只接受端粒酶治疗的组别显示出最明显的性别差异：与上述趋势相反，这对雄性小鼠非常不利，但对雌性小鼠非常有益。这种差异是否足以在同时测试多个假设的研究中达到统计显著性？敬请关注！
RMR2的治疗方案
治疗1：氘代多不饱和脂肪酸
脂质过氧化是代谢的后果，在细胞功能障碍中起着重要作用。自由基以级联方式从膜脂质中剥离电子，生成脂质过氧化物和其他有害副产品，损害DNA和蛋白质。膜完整性和流动性受到破坏，导致膜运输和细胞内信号传导受损，同时损害线粒体，产生更多自由基。研究表明，通过将候选脂肪酸中的反应性氢原子替换为氘原子，生成氘代多不饱和脂肪酸（D-PUFAs），可以抑制这一级联反应。这种同位素强化使D-PUFAs对活性氧（ROS）引发的链式反应具有抵抗力，使其能够抵御氧化损伤。此外，研究表明，即使在膜中存在少量D-PUFAs，也能有效抑制脂质过氧化，缓解多种疾病模型中的表型。已经进行了多项利用D-PUFAs的人体临床试验，涉及多种病理，特别是认知和记忆，其安全性已得到充分验证。此外，D-PUFAs可以通过动物饲料提供，避免不必要的注射和对动物的压力。摄入后，D-PUFAs会融入许多组织的膜中，未报告任何毒性。
治疗2：小鼠血清白蛋白
血清白蛋白是哺乳动物血浆中最丰富的循环蛋白，约占总血液蛋白的60%。它在维持血液渗透压方面发挥着关键作用，还作为内源性和外源性配体（如脂肪酸、金属离子和药物）的重要载体蛋白。然而，我们主要感兴趣的血清白蛋白的第三大功能是其在维持血管内氧化还原平衡中的作用，这一特性取决于Cys34上的自由巯基的氧化还原状态。由于血清白蛋白在血浆中的丰富性，当其处于还原状态时，这个巯基贡献了大量的ROS清除活性，而还原态与氧化态血清白蛋白的比例变化在肝病、肾功能障碍、糖尿病以及衰老状态下具有指示意义。有令人鼓舞的证据表明，重复注射生理化学纯化的血清白蛋白可以在衰老小鼠中改善多个健康寿命指标，影响平均寿命和最大寿命。除了增强氧化还原缓冲能力外，这种治疗方式还可能带来血浆稀释效应，已知这可以单独恢复多个器官和组织的活力。
治疗3：间充质干细胞
干细胞再生能力的逐渐丧失是衰老最明显的结果之一，也是年轻化疗法的主要焦点。因此，恢复干细胞功能的疗法，包括干细胞移植，是长寿医学的有前景策略。干细胞衰老仍然是年轻化疗法的重要目标，尤其是那些旨在系统性受益并可能延长寿命的疗法。干细胞治疗已被证明可以改善动物和人类的疾病和衰老表型，是正在进行的临床试验的重点。尽管大多数系统性给药的干细胞在注射后几天内被清除，但身体对细胞注射的反应仍会导致显著且持久的生理变化。似乎MSC治疗的好处在于给药细胞诱导驻留细胞发生变化的能力，促进其转变为再生表型，进一步年轻化下游的细胞和组织。我们的第一个RMR研究（RMR1）也包括年轻的干细胞作为干预措施，但有一些关键差异，主要是使用从年轻小鼠中分离的谱系耗尽的骨髓干细胞（HSCs）。虽然HSCs构成血液和免疫系统的细胞，但MSCs构成了容纳HSCs的骨髓微环境的重要部分。此外，MSC谱系产生了许多组织，包括骨骼、脂肪、肌肉和软骨，以及内胚层和外胚层组织，如神经元、血管、皮肤和肝脏、胰腺、心脏的细胞。MSCs可以从多种来源获得，并且可以可靠地进行体外扩增，允许大规模使用和重复给药条件下的应用。
治疗4：部分细胞重编程
部分重编程涉及暂时激活一组称为Yamanaka因子（Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc）的基因，这些基因可以诱导细胞年轻化状态而不改变细胞的原始身份。这种方法在细胞水平上应对衰老过程，可能与其他干预措施互补，为与年龄相关的疗法提供全面策略。Yamanaka因子通过重新编程细胞表观基因组，擦除某些与年龄相关的表观遗传标记，并激活与年轻特征相关的基因，从而实现功能年轻化。这在肾脏、皮肤、肝脏和肌肉等多种组织中增强了组织健康，恢复了老化细胞的再生能力，可能减缓与年龄相关的衰退。此外，通过减少参与炎症、衰老和应激反应途径的基因表达，部分重编程可能延迟导致老年人死亡率增加和生活质量下降的与年龄相关疾病的发作和进展。近年来，部分重编程在研究和投资方面引起了广泛关注。然而，实现高效的、安全的将重编程因子递送到特定细胞或组织的体内递送方法仍然是一项重大挑战，开发实用的、靶向的、成本效益高的递送方法对于成功应用至关重要。历史上，这些因子的递送是通过病毒载体或基因修饰实现的，但最近的创新集中在脂质体介导的mRNA递送，甚至使用试剂和小分子化学诱导重编程因子。
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