研究揭示他汀类药物如何触发肌肉损伤及潜在阻断方法
冷冻电镜技术揭示了他汀类药物导致肌肉细胞钙离子泄漏的机制，为开发更安全的下一代降胆固醇药物提供了路线图。
他汀类药物通过降低胆固醇显著改善心脏健康，已挽救数百万人的生命并减少心脏病发作和中风风险。但对许多患者而言，这类药物存在令人困扰的副作用：肌肉疼痛、无力，极少数情况下甚至导致危及肾脏的严重肌肉损伤。
不列颠哥伦比亚大学研究人员与威斯康星大学麦迪逊分校合作者现已锁定问题根源。发表于《自然通讯》的最新研究成果，有望推动开发无此类副作用的新一代他汀药物。
研究团队运用冷冻电子显微镜技术——一种能呈现蛋白质近原子级细节的强大成像手段，捕捉到他汀类药物与关键肌肉蛋白"兰尼碱受体1型（RyR1）"的相互作用过程。该蛋白如同肌肉细胞内钙离子的守门人，仅在肌肉收缩时开启。当药物与其结合后，会强制通道持续开放，引发钙离子异常泄漏——这种毒性效应可直接损伤肌肉组织。
"我们几乎能以原子级精度观察到他汀类药物如何锁定该通道，"主要作者、不列颠哥伦比亚大学生化与分子生物学系博士后研究员史蒂文·莫利纳罗博士表示，"这种钙离子泄漏现象解释了为何部分患者会出现肌肉疼痛，极端情况下甚至引发危及生命的并发症。"
研究聚焦最广泛使用的阿托伐他汀，但发现该效应可能普遍存在于整个他汀类药物家族。研究人员揭示了药物结合的独特方式：三个分子在蛋白口袋内异常聚集。首个分子附着于关闭状态的通道使其处于待激活状态，随后两个分子强行楔入，迫使通道完全开放。
"这是我们首次清晰掌握他汀类药物激活该通道的机制，"资深作者、不列颠哥伦比亚大学生科研究所范彼得格姆教授指出，"这一重大进展为我们提供了设计不作用于肌肉组织的他汀类药物路线图。"
科学家只需调整他汀分子中导致副作用的部分，即可保留降胆固醇功效的同时降低风险。尽管全球2亿多他汀使用者中仅小部分出现严重肌肉损伤，但肌肉酸痛和疲劳等轻微症状更为普遍，常导致患者中断治疗。新发现有助于预防这些问题，提升挽救生命疗法的依从性。
该研究凸显了先进成像技术对医学突破的推动作用。借助不列颠哥伦比亚大学医学院高分辨率大分子冷冻电镜设施，团队以前所未有的细节呈现了药物-蛋白相互作用，将基础药物安全性问题转化为可指导下一代疗法设计的实用洞见。
"他汀类药物数十年来始终是心血管治疗的基石，"范彼得格姆博士强调，"我们的目标是让它们更安全，使患者无需担忧严重副作用即可获益。"
对数百万依赖他汀类药物的患者而言，这项突破可能意味着更少的肌肉问题和更高质量的生活。
参考文献：Molinarolo S, Valdivia CR, Valdivia HH, Van Petegem F. 冷冻电子显微镜揭示他汀三联体对兰尼碱受体的顺序结合与激活机制. Nat Commun. 2025. doi:10.1038/s41467-025-66522-0
【全文结束】
