小细胞肺癌(SCLC)是一种侵袭性很强的恶性肿瘤，患者病情进展时，脑转移是一种已知的可能。因此，指南建议对一线治疗反应良好的SCLC患者进行预防性颅脑照射，以降低脑转移的风险。预防性颅脑照射通常包括全脑放疗，多年来这一直是标准护理方案，尽管它与神经认知毒性及神经认知功能下降相关。
近年来，多项研究对预防性全脑放疗的使用提出质疑，表明这种方法可能并不像以前认为的那样有益。
荟萃分析显示，接受预防性颅脑照射的SCLC患者生存期更长（风险比[HR] = 0.59；95%置信区间[CI] = 0.55-0.63；P < 0.001）。然而，进一步分析显示，当仅关注经MRI确认无脑转移的患者时，生存获益并不持续（HR = 0.74；95% CI = 0.52-1.05；P = 0.08）。这表明生存获益可能仅与已存在脑转移的患者相关。
一项日本III期研究同样显示，对于经MRI确认无脑转移的广泛期SCLC患者，预防性颅脑照射与观察相比并未显示出生存改善（分别为11.6个月和13.7个月；HR = 1.27；95% CI = 0.96-1.68；P = 0.094）。该研究反而促使医生推荐对广泛期SCLC患者进行密切的脑部MRI监测，而更多研究继续积累信息，使临床医生进一步远离预防性脑部照射。
近期，《临床肿瘤学杂志》发表了两项研究，旨在进一步远离预防性全脑放疗的使用，转而采用针对SCLC患者的更现代化靶向放疗方法。
脑转移的立体定向放射外科
以往针对脑转移患者脑部放疗的局部方法研究通常排除SCLC患者，因为担心新的脑转移发展和神经性死亡。最近的回顾性数据表明，立体定向脑部放疗对SCLC合并脑转移患者具有潜在的可行性。
一项多机构、前瞻性、单臂II期试验探索了对有1至10个脑转移的SCLC患者使用立体定向放疗而非全脑放疗，以评估与全脑放疗相比的神经性死亡率。
研究允许参与者之前接受过神经外科切除和系统治疗，但不允许之前接受过脑部定向放疗；患有软脑膜疾病、未切除肿瘤大于5厘米、IV/V期慢性肾病、终末期肾病或无法进行增强脑部MRI的患者被排除。在研究中，患者使用直线加速器上的容积调强弧形治疗接受脑部定向立体定向脑部放疗。放疗剂量和分次根据肿瘤大小确定。
主要终点是由两名放射肿瘤学家确定的神经性死亡，或脑部影像学进展及相应的神经症状或危及生命的系统症状。次要终点包括总生存期；新脑转移、软脑膜疾病、挽救性神经外科切除或挽救性脑部定向放疗的发生率和检测时间；系统性疾病进展；以及癫痫发作。
试验队列包括100名参与者，与35名历史对照患者进行比较。在试验参与者中，64%接受了立体定向放射外科，22%接受了立体定向放疗，12%两者兼有。
20名患者出现神经性死亡，64名出现非神经性死亡。两名放射科医生在2%的病例中存在分歧，需要投票决定。1年时，神经性死亡率为11%（95%置信区间[CI] = 5.8%-18.1%）；2年时为20.3%（95% CI = 12.7%-29.1%）。1年和2年时非神经性死亡率分别为48.0%（95% CI = 37.9%-57.4%）和61.7%（95% CI = 50.8%-70.8%）。中位总生存期为10.2个月（95% CI = 8.5-12.2）。
就历史对照而言，全脑放疗的神经性死亡率在1年时为17.5%，在2年时为35.2%。非劣效性的一侧P值为0.001。
单变量分析未发现与神经性死亡相关的因素，Brigham and Women's Hospital和Dana-Farber癌症研究所放射肿瘤科的Ayal A. Aizer医学博士、MHS及其同事表示，"这表明我们的结果可能适用于大多数符合研究条件的患者。"
61%的患者出现新的脑转移，9%发展为软脑膜疾病，65%出现系统性疾病进展。39%的患者至少接受了一次挽救性立体定向脑部放疗，22%接受了挽救性全脑放疗。78%的患者在整个临床过程中能够避免全脑放疗。
13%的患者在研究治疗后至少观察到一次局部复发。9%的患者经历了影像学坏死，5%有症状性坏死。
5名患者实现了持久的长期肿瘤控制，18个月以上无复发，无需后续系统或局部治疗。
放疗被认为耐受性良好，严重毒性事件不多。没有报告与研究治疗相关的5级事件。
Aizer等人得出结论，他们的"研究表明SRS/SRT在管理SCLC和有限数量脑转移患者中的效用。显然，对于这类患者，只要使用频繁的基于MRI的监测，全脑放疗并非必要。"
在社论中评论该研究时，纽约大学朗格尼医学中心的Benjamin T. Cooper医学博士和Douglas Kondziolka医学博士指出，历史对照关注的是SCLC患者使用免疫治疗之前的时期，而频繁的MRI扫描使研究人员能够早期发现新的脑转移并提供及时治疗，从而有利地影响神经性死亡率。然而，他们确实强调，使用立体定向放射外科可以将全脑放疗留待以后使用，因为全脑放疗只能在全治疗剂量下安全进行一次，立体定向放射外科也减少了系统治疗暂停的时间。
Cooper和Kondziolka博士总结道："这种治疗策略依赖于频繁的MRI监测，将SCLC的管理带入现代时代，在可能的情况下优先考虑最大限度的脑部保护。"
无脑转移的海马回避
随机试验表明，在脑转移患者进行治疗性全脑放疗期间使用海马回避技术可以预防神经症状，使其成为脑转移管理的标准护理。
多中心无缝随机II/III期NRG-CC003试验旨在研究在无脑转移的SCLC患者进行预防性颅脑照射期间使用海马回避，以减少放疗引起的神经认知功能毒性，同时不损害全脑放疗的益处。
研究中的所有患者均对化疗治疗有反应，无论是否接受胸部放疗。
参与者（n = 393）被随机分配接受带或不带海马回避的预防性颅脑照射。规定的放疗剂量为10次分割的25 Gy。美金刚的使用是可选的。
主要终点是12个月颅内复发率和6个月学习和记忆延迟回忆失败。次要终点包括神经认知功能测试的首次和任何失败、与健康相关的生活质量、总生存期和毒性。
预防性颅脑照射在海马回避组和非海马回避组的12个月颅内复发率分别为14.7%和14.8%（P < 0.0001），表明海马回避组不劣于非海马回避组。
在标准预防性颅脑照射组和海马回避组中，6个月学习和记忆延迟回忆恶化的比例分别为30%和25.5%（P = 0.28），无显著差异。
海马回避组的中位总生存期为20.7个月（95% CI = 17.0-34.7个月），而标准预防性颅脑照射组为24.9个月（95% CI = 17.8-36.4个月）。
在对分层因素进行调整后，海马回避组的神经认知功能测试失败风险显著降低（校正风险比[HR] = 0.78；95% CI = 0.61-0.99；P = 0.039）。两组中大多数首次神经认知失败是由于学习和记忆以及处理速度。
西北大学Feinberg医学院的Vinai Gondi医学博士领导的研究作者得出结论："尽管NRG-CC003未达到其延迟回忆保存的主要终点，但在预防性颅脑照射期间使用海马回避降低了整体神经认知失败的风险，这在之前针对脑转移的神经认知毒性风险降低试验中是一个改变实践的终点。"
下一步研究
未来，研究人员将继续探索针对SCLC患者的更现代化靶向放疗方法。一项随机研究正在探索立体定向放疗与保留海马的全脑放疗相比，用于有1至10个脑转移的SCLC患者，以确定哪种方法对该患者群体更优越。
此外，III期NRG-CC009试验正在研究高剂量立体定向放射外科与美金刚和海马回避全脑放疗在SCLC合并脑转移患者中的应用。该研究由Gondi博士担任主要研究者，即将完成，预计将为SCLC脑转移立体定向放射外科的适当使用提供I级证据。
专家观点
小细胞肺癌脑部疾病治疗的进展
Martin J. Edelman医学博士、美国内科医师学会会员、美国临床肿瘤学会会员，Fox Chase癌症中心血液学/肿瘤学系教授兼主任；临床研究整合副主任；G. Morris Dorrance医学肿瘤学讲席教授，以及天普大学Lewis Katz医学院医学肿瘤学系主任，就这两项研究为何是SCLC患者脑部疾病治疗的重要进展提供了以下评论，并强调考虑这些患者的治疗顺序和启动此类治疗的触发因素的重要性。
"小细胞癌（无论是肺部原发还是肺外原发）的中枢神经系统(CNS)疾病很常见，几乎是这些疾病的一个普遍方面。CNS疾病及其治疗在这一通常为老年且合并症显著的群体中可能导致灾难性后果。治疗CNS疾病先前的标准护理是全脑放疗(WBRT)，假设单一病灶的存在意味着更广泛的侵犯。此外，CNS疾病的高频率和严重性导致将WBRT作为对有限期SCLC治疗反应良好的患者的预防性颅脑照射(PCI)，随后在广泛期SCLC中也采用。WBRT（无论是治疗已确立的疾病还是预防）使患者面临耗时且潜在有毒性的治疗。NRG和Dana Farber领导的联盟进行的这两项最新研究代表了支持"少即是多"策略的重要进展。第一项通过证明PCI期间的海马回避减少了WBRT的毒性，第二项通过证明当有少数转移病灶时，立体定向放疗(SRS)在脑部产生极好的控制。
虽然海马回避降低了PCI的毒性，但需要注意的是，PCI在SCLC中的作用存在争议。纳入荟萃分析的许多证明PCI合理性的试验是在常规使用MRI和/或PET扫描之前进行的。此外，系统治疗的使用差异可能强烈影响了结果。当前的MAVERICK试验（西南肿瘤学组试验1827）有望回答PCI总体效用的问题。
SRS试验表明，已确立疾病的治疗不需要WBRT。然而，适当的治疗顺序仍未解决。在这项研究中，只有50%的患者在SRS前接受了系统治疗。患者的转移病灶中位数为两个（范围=2-4个）。最大病灶的中位大小为2厘米，只有32%有神经症状。似乎这些患者中没有一个需要紧急/CNS疾病的紧急治疗。SCLC是一种系统性疾病。有大量文献表明，SCLC脑转移对系统治疗有反应。由于Aizer试验中的大多数患者（58%）最终经历了系统性进展（这显然是死亡的主要原因），在基本无症状的患者群体中，将治疗重点放在系统性治疗上是合理的。放疗则保留用于挽救和/或巩固反应。需要注意的是，这确实需要对患者进行密切随访（例如，频繁的CNS影像学检查），且不应在症状恶化后才开始治疗。
对CNS疾病的关注经常导致在患者进入临床试验前要求通过手术或放疗"控制"脑部疾病。在CNS几乎不可避免受累的疾病中，这似乎不合理。其他肺癌实体的结果，尤其是ALK-易位疾病，清楚地表明系统治疗可以实现包括脑部在内的所有疾病部位的长期控制。美国食品药品监督管理局(FDA)最近的指导意见认识到，评估新药物的一个关键方面是脑部活性，并建议将这类患者纳入早期阶段研究。
治疗方面的最新进展以及对SCLC生物学复杂性的日益了解，为快速招募和完成测试新方法的研究带来了新的紧迫性。CNS受累，包括其治疗和毒性降低，是这种护理的一个方面，但不一定是优先事项。如果我们要在这种疾病上取得进展，前期的多学科参与至关重要。"
披露： Edelman博士报告了来自诺华和MBrace的研究支持；担任阿斯利康、BMS、GSK、辉瑞、AnHeart、Sana、Seagen、Nuvation的数据安全监测委员会成员；以及担任安进、Jazz、Boehringer-Ingelheim、Catalyst、Coherus、Harpoon、Auron、Cardinal Health、Lantheus、MJH Healthcare的顾问/科学顾问委员会成员。
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