研究旨在阻止APOE4携带者阿尔茨海默病炎症 - 认知障碍

摘要：晚发性阿尔茨海默病是全球最普遍、最具破坏性的神经退行性疾病危机之一。多年来，科学界已确认APOEε4(APOE4)基因变异是该疾病最重要的遗传风险因素。然而，携带这一基因并不意味着必然患病，它更像是一个分子触发器。APOE4破坏认知组织的主要机制之一是在结构性记忆丧失出现数年前，引发慢性、低度的脑部炎症(神经炎症)。

为阻止这一进程，南加州大学个性化脑健康中心(CPBH)的跨学科团队已确定一条有前景的化学途径，可在永久性细胞损伤发生前关闭这种炎症级联反应。

关键事实

cPLA2炎症开关：Hussein Yassine博士领导的研究确定了APOE4携带者发展为完全痴呆的关键因素：一种名为"钙依赖性磷脂酶A2(cPLA2)"的酶水平升高。该团队已成功开发出小分子疗法，旨在选择性抑制cPLA2，平息炎症，同时完全不影响健康细胞功能。
部署AI进行药物发现：Pattiz基金将大力支持先进人工智能模型的应用。这些计算工具将快速扫描和筛选数千个小分子，寻找能够穿过血脑屏障并阻断炎症酶的化合物。
启动高风险早期注册：南加州大学将建立一个专门的早期检测登记系统，绘制神经炎症高风险个体图谱。候选人将通过APOE4遗传数据与已知心血管风险因素配对来招募。
解锁组织库：该资金为神经病理学家Anne Hiniker博士提供了受保护的研究时间，用于审核南加州大学ADRC神经病理学核心。Hiniker博士将筛查1100多个脑组织样本，捕捉和绘制微观炎症标志物。
招募渠道：临床试验和追踪系统将通过南加州大学两个既定网络招募高风险携带者：GeneScreen(遗传风险登记系统)和CPBH SPARK(追踪生活方式因素如何影响认知衰老的系统)。
致敬两位广播传奇人物：该基金纪念Norman Pattiz(广播先驱，创立了美国最大的广播联播网络Westwood One)及其妻子Dr. Mary Turner Pattiz(1970年代洛杉矶传奇摇滚DJ"The Burner")。两人分别于2022年和2023年去世，其董事会将遗产用于推动医学科学发展。

消息来源：USC

南加州大学个性化脑健康中心(CPBH)的跨学科团队正针对一组酶进行研究，这些酶会增加携带APOE4基因变异者(晚发性阿尔茨海默病最重要的遗传风险因素)的脑部炎症风险，以此作为预防疾病的新途径。

由CPBH主任Hussein Yassine医学博士领导的科学家们，通过激活或抑制这些酶，已成功确定了一条有前景的途径，在炎症造成损害前关闭脑部炎症。

现在，Norman和Mary Pattiz基金会向南加州大学凯克医学院捐赠300万美元，支持有前景的研究，包括新型药物发现以及早期检测和预防阿尔茨海默病的努力。

未来展望

新创建的Norman和Mary Pattiz阿尔茨海默病研究基金将为南加州大学阿尔茨海默病研究中心(ADRC)提供试点资金并加速优先项目。除了药物靶向(包括成像模式开发)和利用人工智能精确定位参与脑部炎症的小分子外，该基金还将支持现代化中心的脑病理学库，并研究阿尔茨海默病患者中的脑部炎症标志物。

该资金还将支持创建一个基于APOE4基因变异和心血管风险因素的高风险神经炎症个体早期检测登记系统。

"我们非常感谢Norman和Mary Pattiz基金会具有远见地支持正在开辟新领域的研究，"ADRC主任兼Raymond和Betty McCarron神经病学教授Helena Chang Chui医学博士说，"这种探索大胆假设的意愿帮助我们在过去几年中在神经退行性疾病方面取得了进展。"

"Norman和Mary Pattiz在各自的职业生涯中都是开拓者，我们希望通过将同样的创新和决心精神带入对抗阿尔茨海默病的战斗中来纪念他们的遗产，"Pattiz基金会董事会主席、Norman Pattiz的前业务经理Karen Kerrigan说。

基金会董事会的其他成员是Norman Pattiz的三位长期朋友和同事——Larry Freeman、Paul Krasnow和Jeff Hershberg。"我们每位董事会成员都有亲人身受阿尔茨海默病影响的个人经历，"长期支持南加州大学的Freeman说，"我们确信Norman和Mary会对这笔捐赠在寻找这一毁灭性疾病解决方案方面的潜在影响感到兴奋。"

Norman和Mary Pattiz阿尔茨海默病研究基金将通过USC ARDC的GeneScreen(专注于识别遗传风险的阿尔茨海默病预防登记系统)和CPBH SPARK(专注于了解生活方式和健康如何影响大脑衰老和阿尔茨海默病风险的登记系统)招募APOE4携带者。

寻找线索

基金会支持还建立了Norman和Mary Pattiz基金会神经病理学捐赠副教授职位，扩展了ADRC研究中的神经病理学关键工作。

首任持有人是USC ADRC神经病理学核心主任Anne Hiniker医学博士、哲学博士，研究人员在此寻找疾病迹象和进展，以及大脑变化如何与阿尔茨海默病中发现的蛋白质积累相关。

Pattiz基金会的资金将为Hiniker博士提供受保护的研究时间，以加速从USC ADRC神经病理学核心的1100多个脑组织样本中捕获炎症标志物。

"我很荣幸担任首任Pattiz捐赠副教授。我们希望通过设计雄心勃勃的工作为阿尔茨海默病的新疗法奠定基础，以此来证明Norman和Mary Pattiz的遗产，"Hiniker博士说。

两位创意捐赠者

Norman Pattiz是一位美国广播企业家，于1976年创立了Westwood One广播联播公司。它成为美国最大的广播网络和主要的全球媒体公司，使Pattiz入选国家广播名人堂。

Norman Pattiz支持他深切关心的事业，如通信、教育和科学。他曾担任加利福尼亚大学校董会成员，以及南加州大学安纳伯格传播与新闻学院、劳伦斯利弗莫尔国家实验室和美国广播委员会的董事会成员。

Mary Turner Pattiz在1970年代和80年代摇滚乐时代有着令人印象深刻的职业生涯，她在广播中被称为"The Burner, Mary Turner"。作为受欢迎的唱片骑师，她被认为是那个时代音乐原声带的一部分，常被誉为洛杉矶"摇滚广播的第一夫人"。2023年，Mary入选广播名人堂获得传奇荣誉。

她离开广播事业攻读临床心理学博士学位，成为一名认证的物质滥用顾问。2010年，她当选为加利福尼亚州Rancho Mirage的贝蒂福特中心主席，是第一位非福特家族成员担任该职位，并在2013年监督了其与Hazelden基金会的合并。此后几年，她继续担任新成立的Hazelden Betty Ford基金会的董事会成员。

Norman和Mary Pattiz分别于2022年和2023年去世，留下董事会负责培育对人们生活有意义的事业。该董事会此前资助了USC Norris综合癌症中心的卵巢癌研究捐赠职位。其最新捐赠巩固了基金会在USC凯克医学体系中的重要影响。

关注脑部健康

APOE基因是风险因素，但不是一定会发展成阿尔茨海默病的保证。在CPBH一项关于APOE4携带者差异的研究中，Yassine博士的团队发现，cPLA2酶水平升高的人更易发展成痴呆。

Yassine博士与合作者随后确定了可能的药物疗法，选择性地靶向cPLA2，同时保护正常细胞功能不受不良影响。

该团队希望在此重要发现的基础上，寻找其他也会触发神经炎症的目标，为阿尔茨海默病开发新药物。

"我们的目标是确定这些可能的目标和治疗途径对人类疾病是否安全、可行，最终是否有意义，"Yassine博士说。

"多亏了Norman和Mary Pattiz基金会的慷慨，我们有更好的机会追求这些关键问题，"他补充道，"并找到能够引领我们前进的答案。"

关键问题解答：

问：为什么南加州大学专注于阻止脑部炎症而不是仅仅清除通常与阿尔茨海默病相关的粘性斑块？

答：几十年来，标准的阿尔茨海默病研究几乎完全集中在清除脑中形成的淀粉样蛋白斑块，但临床试验表明，晚期清除这些斑块很少能逆转痴呆。南加州大学团队正在改变时间线。脑部炎症是加速疾病的隐藏燃料。在携带APOE4基因的人中，这种炎症像慢性、安静的火灾，在患者注意到记忆丧失前数十年就损害神经连接。通过使用小分子早期关闭炎症酶，南加州大学旨在防止炎症发生，从而保护大脑结构完整。

问：cPLA2酶是什么，它如何作为疾病的"开关"？

答：酶cPLA2(钙依赖性磷脂酶A2)像调节身体炎症反应的内部警报系统。Yassine博士团队发现，虽然许多人携带高风险APOE4基因，但那些发展成严重痴呆的人一致显示cPLA2酶水平显著升高、过度活跃。它将大脑免疫防御系统锁定在永久性、破坏性的"战斗"模式中。通过设计新药物选择性调低或抑制cPLA2，研究人员找到了将这种分子开关恢复到安全基线的方法，保护正常大脑活动同时消除有毒炎症。

问：Pattiz基金会300万美元的捐赠将如何改变这项研究进入实际人类治疗的速度？

答：在学术医学中，从识别有希望的分子到人体测试的过渡常因缺乏灵活资金而停滞。Pattiz基金会的捐赠消除了这一瓶颈。它为先进人工智能提供即时试点资金用于筛选药物候选物，现代化南加州大学1100样本脑组织库以寻找新的炎症标志物，并资助建立专门登记系统识别和跟踪高风险APOE4携带者。这使团队能快速识别最安全、最有效的化合物并立即与最需要的患者配对，将传统药物开发管道缩短数年。

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