阿尔茨海默病是一种进行性神经退行性疾病，它会逐渐损害记忆、影响思维能力，最终干扰日常功能。它是痴呆症最常见的病因，影响全球数百万家庭，并给家庭带来巨大的情感和经济负担。
在阿尔茨海默病中，两种关键蛋白——细胞外的淀粉样β斑块和一种称为tau的细胞内蛋白——会破坏大脑细胞间的通信，导致细胞损伤和死亡。当tau蛋白异常时，会形成神经纤维缠结并在大脑关键区域扩散，引发细胞死亡和阿尔茨海默病特有的认知能力下降。
发表在《神经元》杂志上的一项研究由阿拉巴马大学伯明翰分校、伊利诺伊州芝加哥拉什大学医学中心和纽约州锡拉丘兹SUNY上州医学中心的研究人员领导，为阿尔茨海默病的一个基本谜题提供了新的见解：tau蛋白缠结如何从一个大脑区域传播到另一个区域。该研究的结果表明，靶向扩散过程中的tau蛋白可能为减缓或预防阿尔茨海默病的发展提供可行途径。
Tau是一种微管相关蛋白，存在于大脑神经元内部，通过充当"支架"来支持神经元的内部结构。然而，在阿尔茨海默病患者中，tau蛋白开始在细胞内粘在一起。这些缠结聚集在一起并损害神经功能，最终导致细胞死亡。tau蛋白扩散得越广，记忆丧失就越严重。尚不清楚的是tau蛋白如何在大脑网络中传播的机制。
"神经元内部的tau小片段组成聚集体，并通过大脑从一个神经元传播到另一个神经元。神经元相互连接，并通过突触进行交流。这使它们能够在大脑中移动，并在不同的大脑区域沉积和聚集，直到到达新皮层。虽然这是一种理论；我们的论文表明，这很可能是随着人们年龄增长的作用机制。"
阿拉巴马大学伯明翰分校神经病学和神经生物学教授、帕齐·W·和查尔斯·A·科拉特神经科学教授、本研究的通讯作者杰里米·赫斯科维茨博士说。
"这对阿尔茨海默病的研究来说是一个重大进展，既有助于治疗方法的开发，也有助于理解疾病的作用机制。"赫斯科维茨说。
赫斯科维茨和他的团队分析了128名ROSMAP参与者的尸检脑样本和纵向数据，ROSMAP是拉什大学的一项研究，涉及65岁以上的天主教神职人员，他们接受年度评估并在死后捐献大脑。参与者死亡时平均年龄为91岁，近三分之一患有阿尔茨海默病痴呆。收集这项研究的功能磁共振成像(fMRI)和尸检数据花了十年时间。
研究人员检查了每位参与者的两个脑样本。一个样本来自对记忆回忆至关重要的下颞叶。第二个样本来自支持工作记忆和复杂思维的上额叶。tau蛋白通常先在颞叶中积累，然后扩散到额叶。这种进展反映了从早期记忆问题到更高级认知能力下降的转变。
研究人员整合了来自ROSMAP参与者的多种类型信息。首先，他们观察了两个脑区域中的tau"种子"以及每个人的遗传数据，以确定tau种子是否导致了tau缠结的形成。他们使用了一种称为孟德尔随机化的方法，这种方法有助于确定因果关系。
研究人员使用称为尸前功能磁共振成像(fMRI)的大脑连接数据，来检查每个人独特的大脑布线模式，并评估个人布线差异是否影响tau种子缠结的数量以及缠结扩散的范围。
"我们使用了一种称为孟德尔因果关系的遗传学方法，得出结论：在颞皮层中产生的种子导致了新皮层中的神经纤维缠结病理。我们使用的孟德尔因果关系是一种统计算法，利用了我们从每位参与者获得的基因组DNA，使我们能够得出这一结论，"赫斯科维茨说。
这项研究代表了迄今为止对人类大脑中tau种子生物活性的最大规模调查，而且首次与fMRI数据相结合。总体结果表明有重要发现。研究人员发现，tau种子主要沿着个体的自然通信通路传播。这些通路由神经元组成，通过突触相互连接，形成一个因人而异的庞大网络。tau种子似乎沿着这些通路传播，从一个突触移动到下一个突触，并在行进过程中播种新的缠结。简言之，个体独特的大脑连接性有助于决定tau病理进展的范围和速度。
虽然未来研究需要充分探索tau种子通过突触在大脑皮层中传播的具体机制，但该研究清楚地表明神经元布线的个体差异影响阿尔茨海默病病理的扩散。总的来说，这些发现加强了靶向tau种子以减缓或阻止阿尔茨海默病进展的治疗潜力。
先前的临床试验表明，细胞外传播的tau蛋白容易被治疗性抗体靶向。有了这些新的研究发现，现在知道了抗体成功的原因。
"tau抗体将阻止tau蛋白从一个大脑区域传播到下一个区域。如果你阻止这种传播，就能延迟或预防阿尔茨海默病痴呆，"赫斯科维茨说。
研究《Tau种子通过个体特异性连接在大脑区域间诱导神经纤维缠结形成》的第一作者是阿拉巴马大学伯明翰分校神经病学系的奥黛丽·韦伯博士。在阿拉巴马大学伯明翰分校，神经病学和神经生物学是希尔辛克医学院的部门。
该研究的其他作者包括：阿拉巴马大学伯明翰分校神经病学系和神经退行性疾病与实验治疗中心的凯尔西·M·格里豪斯；拉什大学医学中心的大卫·A·贝内特和田崎慎也；以及拉什大学医学中心和SUNY上州医学大学的克里斯·盖特里和伯纳德·吴。
本研究得到了美国国立卫生研究院的资助，资助号为F99AG083305、T32NS095775、R21AG085379、P30AG086401、R01AG061800、R01AG061798、R01AG057911、U01AG46152和U01AG61356。
【全文结束】