研究发现晚期阿尔茨海默病记忆丧失或可逆转
作者：Raquel Brandao（拉奎尔·布兰道）
Earth.com特约撰稿人
科学家通过恢复大脑能量供应，成功逆转了两种阿尔茨海默病小鼠模型中的严重记忆丧失。
晚期小鼠在燃料平衡恢复后，脑组织开始自我修复，这挑战了阿尔茨海默病只会单向发展的观念。
小鼠记忆逆转
在两种被设计为发展出类似阿尔茨海默病变化的小鼠品系中，即使症状已变得严重，这些动物的表现也恢复到了正常水平。
通过比较小鼠和人类大脑，University Hospitals (UH)的Andrew A. Pieper医学博士、哲学博士将损伤追溯到能量危机。
Pieper实验室在疾病早期和晚期都发现了同一个薄弱环节：大脑无法保持燃料化学的稳定。
实验表明，恢复大脑能量平衡可以启动修复过程，而不仅仅是旨在减缓衰退。
大脑的燃料
这种恢复背后是NAD+，这是一种辅助分子，帮助细胞将营养物质转化为可用能量。
每次神经元放电和自我修复时，NAD+都会帮助运行构建蛋白质和修复DNA的化学反应。
随着年龄增长，NAD+在全身缓慢流失，而新研究发现阿尔茨海默病患者大脑中的NAD+下降更为陡峭。
随着到2050年病例预计将达到1.53亿，旨在恢复的治疗方法将改变人们的期望。
当修复停滞
一旦NAD+下降过多，细胞就无法跟上日常磨损，开始分解重要部分。
短缺使大脑进入神经炎症状态——脑部免疫活动持续时间过长，这种状态会损害脑细胞之间的连接。
实验室测试显示，治疗后DNA损伤和化学磨损减少，这暗示能量平衡同时支持多项修复工作。
如果一个受压力的系统为许多其他系统提供支持，那么广泛的清理是合理的，这就是为什么单一修复可能会产生显著效果。
两种疾病触发因素
几十年来，科学家一直将责任归咎于斑块和缠结，该团队在不同的小鼠品系中分别测试了这两种驱动因素。
一种小鼠品系积累了β-淀粉样蛋白——在脑细胞之间聚集的粘性蛋白质团块——而另一种则在神经元内部发展出缠结。
尽管触发因素非常不同，但相同的治疗在这两种情况下都恢复了思维能力，表明能量衰竭发生在每种触发因素之后。
这一模式暗示，未来的治疗方法可能应该针对脑细胞的韧性，而不是分别追踪每种有毒蛋白质。
平衡而非增强
为了恢复这种韧性，研究团队使用了P7C3-A20，这是一种保护受压力脑细胞的实验性药物。
P7C3-A20没有向大脑注入更多NAD+，而是帮助细胞在压力期间将NAD+水平保持在正常范围内。
治疗在症状出现后开始，该药物仍然逆转了与阿尔茨海默病蛋白质相关的多种损伤。
"恢复大脑能量平衡实现了晚期阿尔茨海默病两种小鼠品系的病理和功能恢复，"Pieper说。
生物标志物与逆转
治疗后，小鼠行为恢复正常，与阿尔茨海默病相关脑损伤相关的血液标志物下降。
2025年，FDA批准了一种使用类似血液信号来辅助诊断的血液测试。
除了这种下降外，该标志物还提供了一种无需等待晚期症状就能追踪脑部变化的方法。
然而，小鼠血液标志物不能保证人类逆转，因此最强的线索仍然是药物在大脑内部修复的内容。
保护脑屏障
在小鼠中，血管变得渗漏，但该药物恢复了血脑屏障——控制进入大脑物质的保护性血管内衬。
当该屏障破裂时，不需要的蛋白质和免疫信号会泄漏到脑组织中，从而加剧损伤。
在治疗下，研究人员观察到血管周围泄漏减少，支持细胞更健康，这有助于大脑清除毒素。
更强的屏障也可能为神经元提供更平静的环境，使记忆回路更容易重新工作。
人类组织的线索
人类脑样本印证了小鼠结果，更严重的阿尔茨海默病损伤与更大的NAD+失衡相对应。
在那些有斑块但保持思维敏锐的人中，基因表达模式（细胞将基因转化为工作分子的方式）看起来更健康。
两种物种中都有数十种蛋白质发生变化，该药物在小鼠中正常化了46种蛋白质，而人类显示了类似模式。
因为这些人类样本来自生命末期，未来试验必须表明活体大脑是否能重新获得这种平衡。
从小鼠到人类
超越小鼠需要谨慎的试验，UH团队希望测试恢复NAD+平衡是否能改善人类记忆。
设计这些试验意味着要追踪与脑损伤相关的血液信号，同时检查认知是否改善，而不仅仅是斑块是否缩小。
"这种新的恢复治疗方法需要进入精心设计的人类临床试验，以确定在动物模型中看到的疗效是否能转化为人类患者，"Pieper说。
一种销售用来提高NAD+的补充剂成分——烟酰胺核糖，在小鼠中增加了癌症向大脑的扩散。
恢复有限制
这项工作将类似阿尔茨海默病的衰退描述为由能量损失驱动的连锁反应，在小鼠中，这种连锁反应可以逆转。
对于患者来说，希望取决于谨慎的剂量和人类试验，以及对自行增强NAD+的明确警告。
该研究发表在《Cell Reports Medicine》上。
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