抗癫痫药物阻止阿尔茨海默病斑块形成
西北大学
芝加哥——虽然医生和科学家长期以来一直知道阿尔茨海默病涉及大脑中毒性蛋白质片段的积聚，但他们一直难以理解这些有害片段是如何产生的。
如今，在一项新研究中，西北大学的科学家们确定了毒性蛋白质在阿尔茨海默病患者大脑中积聚的时间和位置——并发现了一种已有数十年历史、获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准的药物，可以在积聚过程开始之前就阻止它。
通过研究动物模型、人类神经元和高风险患者的脑组织，研究团队发现一种特别有毒的蛋白质片段，称为β-淀粉样蛋白42，会在神经元的突触小泡内积聚——这是神经元用来传递信号的微小囊泡。但是，当科学家将左乙拉西坦（一种廉价的、已有数十年历史的抗癫痫药物）给予动物和人类神经元时，该药物阻止了神经元形成β-淀粉样蛋白42。
"目前市场上许多阿尔茨海默病药物，如lecanemab和donanemab，获批用于清除已有的淀粉样斑块，而我们已经确定了一种机制，可以防止β-淀粉样蛋白42肽段和淀粉样斑块的产生，"西北大学芬伯格医学院行为神经病学副教授、该研究的通讯作者杰弗里·萨瓦斯(Jeffrey Savas)表示。"我们的新结果揭示了新的生物学机制，同时也为新的药物靶点打开了大门。"
该研究将于2月11日发表在《科学转化医学》杂志上。
将抗癫痫药物引入阿尔茨海默病治疗
这项新发现的核心是淀粉样前体蛋白(APP)，这是一种在大脑发育和突触形成中起重要作用的蛋白质。APP的异常处理会导致β-淀粉样肽的产生，这在阿尔茨海默病的发展中起着核心作用。西北大学科学家发现，APP的运输方式也控制着神经元是否形成β-淀粉样蛋白42。
在突触小泡循环过程中——这一基本过程支撑着每一个想法、运动、记忆或感觉——左乙拉西坦与一种名为SV2A的蛋白质结合。这种相互作用减缓了神经元从细胞表面回收突触小泡成分的步骤。通过暂停这一回收过程，该药物使APP在细胞表面停留更长时间，从而使其避开产生有毒β-淀粉样蛋白42的途径。
"在我们30、40和50多岁时，我们的大脑通常能够将蛋白质引导远离有害途径，"萨瓦斯说。"随着我们年龄的增长，这种保护能力逐渐减弱。这并不是疾病的声明；这只是衰老的一部分。但在发展阿尔茨海默病的大脑中，太多神经元偏离了正常轨道，这就是产生β-淀粉样蛋白42的时候。然后是tau蛋白（或'缠结'），然后是死细胞，然后是痴呆，然后是神经炎症——那时就太晚了。"
药物需要"非常、非常早"开始服用
萨瓦斯表示，为了有效预防阿尔茨海默病症状，高风险个体需要"非常、非常早"开始服用左乙拉西坦，可能比新的FDA批准的阿尔茨海默病测试能够检测到β-淀粉样蛋白42的轻度升高水平还要早20年。
"你不能在已经患有痴呆症时服用这种药物，因为大脑已经经历了许多不可逆转的变化和大量细胞死亡，"萨瓦斯说。
正因如此，萨瓦斯表示，他和他的团队可能会尝试确定具有遗传性阿尔茨海默病的患者群体，其中包括唐氏综合征患者。尽管这些患者相对较少，但他们是从这些发现中受益的关键群体。
挖掘现有人类临床数据
利用左乙拉西坦作为FDA批准并广泛使用的药物这一地位，研究团队挖掘了现有的人类临床数据，以调查服用左乙拉西坦的阿尔茨海默病患者是否经历了认知能力下降的减缓。他们从国家阿尔茨海默病协调中心获取了临床数据，并进行了相关性分析，发现与服用劳拉西泮或未服用/服用其他抗癫痫药物的患者相比，服用左乙拉西坦的阿尔茨海默病患者从认知能力下降诊断到死亡的时间显著延迟。
"尽管变化幅度很小（在几年的范围内），但这一分析支持了左乙拉西坦减缓阿尔茨海默病病理进展的积极效果，"萨瓦斯说。
研究还检查了唐氏综合征患者的大脑
除了使用基因工程小鼠模型和培养的人类神经元外，科学家们还研究了因车祸或其他事件在20多岁或30多岁时死亡的唐氏综合征患者的脑组织。萨瓦斯表示，由于APP基因与在唐氏综合征患者基因组中三体化的染色体相关，超过95%的唐氏综合征患者将在40岁左右发展出早期且侵袭性的阿尔茨海默病形式。
"通过获取在20多岁或30多岁时死亡的唐氏综合征患者的大脑，我们知道他们最终会发展出阿尔茨海默病，这使我们有机会研究人类大脑中非常初始的早期变化，"萨瓦斯说。
研究发现，这些大脑中存在与萨瓦斯实验室在之前论文中在工程小鼠模型中发现的相同的突触前蛋白积聚。
"这就是我们和其他人所说的阿尔茨海默病的矛盾阶段，即在突触丧失和痴呆发生之前，首先发生的是突触前蛋白积聚，"萨瓦斯说。"因此，理论上，如果你在这些患者十几岁时就开始给予左乙拉西坦，它实际上可能具有预防性治疗益处。"
萨瓦斯表示，左乙拉西坦"并不完美"，并指出该药物在体内分解得非常快。他和其他人正在开发一种更好的左乙拉西坦版本，这种版本在体内停留时间更长，并能更好地针对防止斑块产生的机制。
该研究题为"左乙拉西坦通过SV2a依赖性调节阿尔茨海默病模型中的App处理来防止Aβ产生"。
西北大学的其他研究作者包括Nalini R. Rao、Ivan Santiago-Marrero、Olivia DeGulis、Toshihiro Nomura、Kritika Goyal、SeungEun Lee、Timothy J. Hark、Justin C. Dynes、Emily X. Dexter、Arun Upadhyay、Robert Vassar和Anis Contractor。
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