微头畸形症是一种先天性畸形，会导致大脑尺寸显著减小，通常伴有发育迟缓。由德国波鸿鲁尔大学人类遗传学系Tran Tuoc博士领导的国际研究团队发现，这种疾病存在此前未知的基因病因。RNA降解复合体（"外切体"）的核心组成部分EXOSC10基因的突变会导致原发性微头畸形症。该研究成果已于2025年10月24日发表在《BRAIN》期刊上。
干细胞的精确平衡
在人类大脑发育过程中，神经干细胞必须在自我更新和分化之间取得平衡，以构建大脑皮层——负责认知和感知的大脑外层。如果这种平衡被打破，就会导致畸形发生。
"基因组测序和基因工程的最新进展正在改变我们对神经发育障碍的理解。"
德国波鸿鲁尔大学人类遗传学系Tran Tuoc博士
患者基因组筛查
他和他的团队通过对皮层畸形患者进行基因组筛查，发现了微头畸形症患者中存在新生的EXOSC10基因突变。为了揭示这些突变如何影响大脑发育，他们生成了重现人类突变的条件性小鼠模型。在发育中的小鼠大脑中，EXOSC10的部分缺失导致神经干细胞过早分化为神经元，减少了祖细胞库。"这减少了干细胞数量，导致大脑皮层保持较小——与患者的表型非常相似，"第一作者Pauline Ulmke博士表示。
通过RNA测序和RNA免疫沉淀分析，研究人员发现EXOSC10通常会降解Sonic hedgehog (Shh)信号通路的关键转录本，如Scube1和Scube3。当EXOSC10功能降低时，这些转录本会积累，导致Shh活性异常升高。"值得注意的是，在突变小鼠中降低Shh信号传导在很大程度上恢复了皮层大小，这表明过高的Shh活性是导致这种微头畸形症的主要原因，"Ulmke总结道。
此前未知的联系
"我们的研究揭示了RNA降解与大脑发育中Sonic hedgehog信号传导之间此前未知的联系，"Tran Tuoc解释道。"这表明RNA降解的微妙平衡对于维持大脑皮层的正常生长至关重要。"除了将EXOSC10确定为一种新的微头畸形症基因外，该研究还提供了关于转录后RNA调控如何控制祖细胞动态和脑部大小的机制性见解。
这些发现不仅拓展了原发性微头畸形症的基因图谱，还为探索人类脑部畸形中的RNA代谢和信号通路开辟了新途径。这项工作突显了尖端测序技术和基因工程小鼠模型如何揭示复杂神经发育障碍的分子基础。
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