一项新研究已明确指出APOE4基因变体如何破坏大脑能量平衡，阻止神经元在葡萄糖水平降低时燃烧脂肪作为燃料，这一发现可能揭示预防或延缓阿尔茨海默病的新途径。
每个人都从父母双方各继承一个APOE基因拷贝。该基因有几种版本或等位基因：APOE2、APOE3和APOE4。虽然APOE3最为常见且相对中性，但APOE4会显著增加晚发性阿尔茨海默病的风险。
多年来，科学家们已知这种联系，但不了解其背后的机制。由丹麦奥胡斯大学和德国马克斯·德尔布吕克分子医学中心共同领导的一项新研究已确定了APOE4在大脑中造成损害的机制。
"在衰老的大脑中，利用葡萄糖的能力减弱，迫使神经细胞使用替代能源进行能量生产，"通讯作者、该校生物医学系教授托马斯·维诺表示。"当葡萄糖供应减少时，APOE4似乎会阻止神经细胞利用脂质作为替代能源。"
葡萄糖是大脑的主要燃料来源，为神经元交流、修复和维持健康功能提供所需能量。与其他器官不同，大脑无法储存大量葡萄糖，因此依赖血液中的持续供应和细胞内将葡萄糖转化为可用能量的精密系统。随着年龄增长，这一系统效率降低，葡萄糖摄取和代谢逐渐下降，导致微妙的能量短缺，可能损害记忆和认知能力。
在阿尔茨海默病中，这种能源危机变得更加严重：即使在血糖水平正常的情况下，神经元也失去了有效利用葡萄糖的能力。脑成像研究始终显示负责学习和记忆的区域葡萄糖代谢减少，表明这种"燃料故障"可能是疾病过程中最早和最具破坏性的事件之一。
为探究这一故障的根本原因，研究人员使用了人类脑组织、实验室培育的脑类器官（微型脑模型）和基因改造小鼠的混合体。他们比较了携带APOE3（"正常"版本）和携带APOE4（高风险版本）的细胞，研究了这些版本如何影响脑细胞中脂肪的处理（脂质代谢）、神经元和胶质细胞功能（特别是星形胶质细胞和小胶质细胞），以及tau和β-淀粉样蛋白的积累——这两种标志性蛋白会在阿尔茨海默病患者的大脑中聚集。
研究发现APOE4导致有毒脂质堆积。APOE通常帮助在大脑中运输胆固醇和其他脂肪，然而APOE4管理脂质运输不当，导致神经元内脂肪堆积。这种堆积使神经元承受压力，使其更容易受到损害。星形胶质细胞和小胶质细胞中的脂肪过载激活了炎症途径，慢性脑部炎症导致神经元死亡并加剧淀粉样蛋白和tau病理。
APOE4还干扰了溶酶体功能——大脑的废物处理机制。结果，有毒蛋白质和受损脂肪无法有效清除，从而加速退化。结构分析显示，APOE4改变的形状使其容易异常地粘附在细胞膜和脂质上，这种结构不稳定性是其功能障碍的根源。
"通过使用转基因小鼠模型和干细胞衍生的人脑细胞模型，我们发现使神经细胞燃烧脂质进行能量生产的途径在APOE4存在时不工作，因为这种APOE变体阻断了神经细胞上脂质摄取所需的受体，"奥胡斯大学维诺实验室助理教授、该研究的共同主要作者安娜·格雷达表示。
研究人员承认该研究的局限性。主要局限是大多数模型都是基于实验室的，因此结果可能无法捕捉人类大脑的全部复杂性。此外，虽然动物模型近似人类疾病进展，但无法完美复制。另外，APOE4的影响可能因性别和种族而异，本研究未深入探讨这一点。
尽管如此，该研究的发现具有治疗潜力。了解APOE4的毒性来自管理不当的脂质和炎症，为药物靶点开辟了新途径，特别是在脂质代谢和溶酶体修复方面。
"我们的研究表明，随着年龄增长，大脑高度依赖能够从葡萄糖切换到脂质的能力，"该研究的另一位主要作者、维诺实验室博士后研究员杰米拉·戈麦斯博士表示。"似乎携带APOE4基因的个体可能无法做到这一点，增加了他们在衰老过程中神经细胞饥饿和死亡的风险。"
一些实验室已经在测试"APOE4稳定剂"，这些稳定剂可能使其表现更像APOE3。由于涉及脂质代谢，饮食和胆固醇控制可能部分影响APOE4携带者疾病进展，尽管这仍在研究中。
该研究发表在《自然·代谢》杂志上。
来源：马克斯·德尔布吕克分子医学中心
保罗·麦克卢尔为New Atlas带来了丰富的知识和实际经验。他的资质包括护理学学士、高级护理和心理学研究研究生文凭、法学硕士以及新闻和创意写作文学学士学位。保罗曾在澳大利亚最繁忙的创伤医院之一担任重症监护护士，并在转向新闻工作前担任刑事辩护律师。他多元化的专业背景为其写作提供了独特见解。
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