新发现阿尔茨海默病突变削弱大脑免疫防御
摘要： 一项新研究发现TREM2基因的一种突变会破坏大脑清除有毒淀粉样蛋白斑块的能力，增加阿尔茨海默病风险。这种名为T96K的突变使TREM2基因处于过度活跃状态，反而削弱了微胶质细胞的"清理"功能，尤其是在女性群体中。
研究人员通过基因改造小鼠发现，这些过度活跃的微胶质细胞无法有效应对淀粉样蛋白积聚，使大脑更容易受到神经退行性病变的影响。研究结果表明，TREM2活性过高或过低都会损害大脑健康，为设计更安全的阿尔茨海默病疗法提供了关键见解。
关键事实：
- 新突变发现： TREM2-T96K功能获得性突变损害了微胶质细胞清除淀粉样蛋白斑块的能力。
- 性别特异性效应： 该突变降低了雌性阿尔茨海默病模型小鼠中微胶质细胞的保护作用和斑块清除能力。
- 治疗启示： 增强TREM2活性并不总是有益，反而可能加重阿尔茨海默病病理。
来源： 马萨诸塞州总医院
马萨诸塞州总医院神经病学系的多米尼卡·皮拉特博士(Dominika Pilat, PhD)和安娜·格里丘克博士(Ana Griciuc, PhD)是发表在《神经元》(Neuron)杂志上题为"功能获得性TREM2-T96K突变通过损害微胶质细胞功能增加阿尔茨海默病风险"论文的主要作者和资深作者。
问：您如何向普通大众总结您的研究？
我们的团队旨在了解大脑免疫细胞（称为微胶质细胞）如何导致阿尔茨海默病(AD)病理。已知在微胶质细胞中表达的基因发生细微变化或突变与晚发性AD风险增加相关。
我们的研究聚焦于微胶质细胞基因TREM2中的一个此类突变，这是一个激活微胶质细胞以清除脑神经细胞间积聚的有毒淀粉样蛋白斑块（异常蛋白质沉积）的关键开关。
这种称为T96K的突变是TREM2的"功能获得性"突变，意味着它增强了TREM2的激活能力，使该基因保持超级活跃状态。
通过研究，我们探讨了这种突变如何影响微胶质细胞功能从而增加AD风险。我们生成了一个携带该突变的小鼠模型，该模型与AD小鼠模型杂交，使其大脑变化符合AD特征。
我们发现，仅在雌性AD小鼠中，该突变强烈降低了微胶质细胞应对有毒淀粉样蛋白斑块的能力，使这些细胞对大脑老化的保护作用减弱。
问：您当时在探究什么问题？
我们探究了TREM2基因中的T96K突变是帮助还是损害阿尔茨海默病的发病过程。这促使我们研究这种突变如何影响AD小鼠模型中的微胶质细胞功能。
问：您使用了什么方法或途径？
为了分析这种突变在阿尔茨海默病中的作用，我们结合了人类基因研究、新型TREM2-T96K小鼠模型以及对微胶质细胞的实验室测试。为了检查脑组织，我们使用了一种称为共聚焦显微镜的光学成像技术以及包括ELISA在内的蛋白质追踪工具。
最后，我们使用从小鼠大脑中分离的微胶质细胞进行单细胞RNA测序和生物信息学分析，精确绘制出T96K突变如何随时间改变微胶质细胞活性。
问：您发现了什么？
我们的研究首次表明，TREM2的功能获得性突变（而不仅仅是功能丧失性突变）与阿尔茨海默病风险相关，并且损害了有毒β淀粉样蛋白(Aβ)的摄取。此外，我们重点研究的特定T96K突变减少了微胶质细胞"清洁队"覆盖的总面积，并抑制了它们对抗疾病的反应，特别是在雌性AD小鼠中。
问：这些发现有何意义？
我们对TREM2功能获得性突变的研究改变了我们对TREM2功能的理解——不仅从遗传学角度，还从治疗学角度。这些发现应有助于指导基于靶向TREM2的阿尔茨海默病预防和治疗的新方法。
值得注意的是，我们的结果还强调了需要进行更多研究，以确定旨在增强TREM2活性的新型AD疗法是否会对AD发病机制产生不利影响，而非有益影响。
问：下一步研究计划是什么？
未来的工作将重点研究TREM2功能获得性突变在调节人类类微胶质细胞和阿尔茨海默病小鼠模型中免疫功能、微胶质细胞脂质代谢和细胞老化方面的作用。
作者信息： 除皮拉特和格里丘克外，马萨诸塞州总布里格姆医疗系统(Mass General Brigham)的作者还包括Hoang Le、Dmitry Prokopenko、Chih-Chung Jerry Lin、William A. Eimer、Luisa Quinti、Evan P. Gavrilles、Sheyla N. Garcia、Sara N. Heitman、Danielle McGinty、Murat Cetinbas、Ruslan I. Sadreyev和Rudolph E. Tanzi。
论文引用： Pilat, D.J. 等人 "功能获得性TREM2-T96K突变通过损害微胶质细胞功能增加阿尔茨海默病风险" 《神经元》。DOI: 10.1016/j.neuron.2025.09.032
资金支持： 本研究得到了美国国家衰老研究所/美国国立卫生研究院(NIA/NIH)拨款(R01AG073292至A.G.)、治愈阿尔茨海默病基金会(Cure Alzheimer's Fund)(A.G.和R.E.T.)、阿尔茨海默病研究信托基金(Coins for Alzheimer's Research Trust Fund)(A.G.)、自由联合基金会(Freedom Together Foundation)(R.E.T.)以及BrightFocus基金会奖学金A2022009F(H.L.)的支持。R.S.获得美国国家糖尿病消化和肾脏疾病研究所/美国国立卫生研究院(NIDDK/NIH)拨款P30DK040561支持。
披露声明： 作者声明不存在竞争性财务或商业利益。本研究由联邦和非营利资金来源支持。
关键问题解答：
问：TREM2突变有什么作用？
答：T96K突变使TREM2基因过度活跃，导致微胶质细胞清除驱动阿尔茨海默病的淀粉样蛋白斑块的能力下降。
问：这一发现为何重要？
答：它挑战了长期以来认为增强TREM2活性总是有助于预防阿尔茨海默病的观点，揭示过度激活可能同样具有破坏性。
问：下一步研究计划是什么？
答：科学家计划探索TREM2功能获得性突变如何影响微胶质细胞代谢、免疫信号传导和细胞老化，旨在优化治疗策略。
关于这项遗传学与阿尔茨海默病研究新闻
作者： Brandon Chase
来源： 马萨诸塞州总医院
联系人： Brandon Chase – 马萨诸塞州总医院
图片： 图片由Neuroscience News提供
原始研究： 研究结果将发表在《神经元》杂志
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