巴克衰老研究所的科学家们证明，一种口服小分子药物N-炔丙基甘氨酸(N-PPG)能够完全预防草酸钙肾结石的形成，保护肾功能，并在2型原发性高草酸尿症(PH2)小鼠模型中完全恢复正常的生存率。PH2是一种罕见的、目前无法治疗的遗传性疾病，会导致婴儿和年轻人进行性肾衰竭。据估计，美国约有1700人患有此病，但专家认为许多病例尚未被确诊。
这项发表在《肾脏国际》期刊上的研究成果，是巴克研究所研究乳腺癌和亨廷顿病的科学家们独特合作的成果。这一发现代表着向为PH2患者提供急需疗法迈出的重要一步。PH2是一种致命的先天性代谢错误疾病，目前尚无任何治疗方法。
原发性高草酸尿症是一组罕见的遗传性代谢紊乱疾病，患者体内草酸盐过度生成。草酸盐在浓度高时会在肾脏中形成草酸钙晶体。这些晶体导致反复发作的肾结石、进行性肾损伤，严重时甚至会导致终末期肾衰竭。虽然该病最常见的形式——1型原发性高草酸尿症——目前已有两种获批的RNA疗法，但效果部分有效，而PH2和PH3患者则没有治疗选择，通常需要接受肾脏和肝脏移植以延长生存期。
巴克团队的方法针对一种名为羟脯氨酸脱氢酶的关键酶，该酶存在于肝脏和肾脏线粒体中，催化羟脯氨酸分解的第一步。羟脯氨酸是一种主要来自胶原蛋白转化的氨基酸。这条分解途径会产生乙醛酸，而在PH2患者体内，乙醛酸无法被正常代谢，反而会产生过量的草酸盐。通过使用N-PPG阻断该酶，研究人员能够从源头切断过量的草酸盐生成，从而防止其以草酸钙肾结石的形式造成破坏性沉淀。
研究背后的故事
这一发现源于一次偶然的对话，当时研究不同年龄相关疾病的科学家们共用同一个实验室空间。在BenZ实验室研究乳腺癌的高级科学家加里·斯科特博士与研究亨廷顿病和阿尔茨海默病的神经科学家丽莎·埃勒比教授进行了交谈。当时，斯科特正将N-PPG视为一种潜在的抗线粒体癌症药物。在与埃勒比讨论结果时，斯科特提到，N-PPG通过一种称为线粒体兴奋效应的反应改善了正常细胞的功能，即线粒体受到少量压力反而能提高细胞功能。
埃勒比表示，她的实验室一直在思考线粒体兴奋效应如何影响神经系统疾病，并建议他们在亨廷顿病细胞模型上测试N-PPG。N-PPG纠正了这种遗传性神经系统疾病伴随的约50%的基因表达变化。两个团队深入研究了代谢过程中发生的变化，发现N-PPG参与了产生草酸盐的途径；此时，两个团队开始关注肾结石。斯科特说：“我们对此感到非常兴奋，从而对一个完全不同的领域——肾脏病学——产生了兴趣。这是一次有趣的合作，也展示了当你的邻居像丽莎一样开放和乐于接受时，会发生什么。”
结果
在一项为期三周的初步研究中，N-PPG治疗显著降低了PH2小鼠的尿草酸盐水平，并几乎完全消除了草酸钙结石的形成。与迅速出现结石沉积、肾脏受损的未治疗动物相比，治疗小鼠的肾小管损伤明显更少，肾功能保持得更好。
在一项为期六个月的里程碑式生存研究中，结果更加惊人。在旨在模拟人类疾病的高羟脯氨酸饮食下，未治疗的PH2小鼠中位生存期仅为15周，几乎所有小鼠都死于肾衰竭。然而，每天口服N-PPG治疗的PH2小鼠存活了整整24周的研究期，其生存率、体重和肾功能与正常的健康野生型对照组无异。两位资深科学家都认为，这一结果可能对肾脏疾病产生重大影响，这是他们始料未及的。
“N-PPG令人兴奋之处在于它具有双重作用机制，”埃勒比说。“它不仅抑制了PRODH2（一种在生成草酸盐的途径中起关键作用的酶），还诱导了线粒体兴奋效应，这是一种有益的压力反应，能增强线粒体的韧性。因此，我们不仅减少了有毒草酸盐的负担，还使肾脏对可能造成的任何损伤更具抵抗力。”
“N-PPG似乎是一种出色的候选药物，不仅因为它具有口服生物利用度，能渗透多种组织且不产生任何副作用，而且除了治疗PH2之外，其线粒体兴奋效应还可能将其应用范围扩展到预防更常见的复发性草酸钙肾结石疾病，甚至可能惠及其他受益于增强线粒体抵抗力的器官疾病，”巴克研究所教授克里斯托弗·本茨医学博士说。
研究人员指出，由于PH2和PH3都依赖于相同的肝脏羟脯氨酸分解代谢途径来产生过量草酸盐，因此N-PPG最终可能对这种遗传病的两种亚型都具有治疗潜力。未来计划在更完善的动物模型可用后，在PH3模型中评估N-PPG。
N-PPG此前已在多项小鼠模型研究中显示出良好的耐受性，给药时间长达六个月，未对健康、活动、体重或器官功能产生显著不良影响。作者指出，在推进临床开发之前，仍需要进行进一步的药代动力学和安全性研究。此外，正在开发其他化学类似物，以了解N-PPG相对于仅使用选择性抑制剂减少肝脏草酸盐生成所带来的肾脏线粒体兴奋益处。
埃勒比对实验室这一新的研究方向感到兴奋，因为她正在研究仅影响少数人的罕见“孤儿”神经系统疾病。本茨作为一名肿瘤学家，表示自己从未想过会涉足神经退行性疾病或肾结石领域，但“是数据和兴奋感引导我们走到了这里，”他说。“这真正证明了巴克研究所的独特品质：协作性和跨学科研究，这在学术大学和大型研究所中并不常见。”
引用：N-炔丙基甘氨酸通过预防致命性2型原发性高草酸尿症小鼠模型中的草酸钙结石形成、肾小管损伤和肾功能障碍来恢复生存率
其他巴克研究所合作者包括：米卡拉·哈迪、阿达·塔德奥、德西斯拉娃·斯托亚诺娃、哈里森·L·贝克、肯尼斯·A·威尔逊、哈里斯·英格尔、普拉萨纳·瓦达纳·阿肖克·库马尔、本杰明·D·安布罗斯和伯吉特·席林，均来自巴克衰老研究所。
利益冲突声明：作者声明无竞争性利益。
致谢：本研究由Elizabeth MA Stevens纪念基金（C.C. Benz）、Taube家族再生医学基因组编辑治疗亨廷顿病项目（L.M. Ellerby）、NIH资助R01-NS100529（L.M. Ellerby）、U24-CA210990（C.C. Benz）、U54-AG075932（C.C. Benz, G.K. Scott）、T32-AG000266以及Alex和Bob Griswold的Buck CatalystX赞助（K.A. Wilson），以及Hevolution基金会向巴克衰老研究所提供的资助（HF-PART-23-1422047, L.M. Ellerby）支持。
关于巴克衰老研究所
在巴克，我们的目标是为今世后代消除年龄相关疾病的威胁。我们汇聚来自广泛学科的最有能力和最热情的科学家，研究衰老机制，并寻找能够延缓衰老的疗法。我们的目标是延长人类健康寿命，即健康的生命年数。我们位于旧金山北部，被全球公认为针对衰老这一严重疾病（包括阿尔茨海默病、帕金森病、癌症、黄斑变性、心脏病和糖尿病）的首要风险因素进行研究的先驱和领导者。巴克希望帮助人们活得更长久、更健康。我们的成功最终将改变医疗保健。
【全文结束】