在神经退行性疾病中，当神经细胞的长电缆（轴突）死亡时，它们并非只是被动萎缩。相反，存在一个协调轴突死亡的酶信号级联。其中一位关键"执行者"是一种名为SARM1的蛋白质，它通过消耗细胞中剩余的NAD来响应NAD水平下降，从而耗尽这种必需辅酶的水平。
制药公司开始测试这一治疗假设：阻断SARM1可能拯救那些注定要死亡的神经元。他们希望干预那些难以治疗的疾病，如肌萎缩侧索硬化症（ALS）、化疗引起的神经病变、多发性硬化症和青光眼。
两家公司——礼来公司和Nura Bio——已完成SARM1抑制分子的1期试验，并宣布将在临床试验中推进这些药物。
但这类活性位点抑制剂也存在一个关键的潜在缺陷。在低剂量下，当与少量活性SARM1混合时，一些抑制剂反而会意外加速动物模型中的轴突损失。因此，第二代抑制剂（能将酶捕获在非活性状态）现在开始进入首次人体试验。
Nura Bio首席执行官Shilpa Sambashivan表示："8年前我们开始时，这是一个新颖的生物学故事。如今，这是一个非常令人兴奋的全新临床故事。"
SARM1分解NAD，导致轴突死亡
当正常轴突与细胞体分离时会死亡，但缺乏SARM1的动物的轴突却能存活。当研究人员在几个实验室同时观察到这一现象时，他们并不确定SARM1的作用。Sambashivan表示："长期以来，实际上每个人都认为SARM将是一种免疫信号蛋白"，因为SARM1的氨基酸序列类似于炎性小体的先天免疫蛋白。
"8年前我们开始时，这是一个新颖的生物学故事。如今，这是一个非常令人兴奋的全新临床故事。"
但基于圣路易斯华盛顿大学Aaron DiAntonio和Jeffrey Milbrandt实验室进行的生物化学研究，研究人员发现SARM1本身是一种酶。它切割关键辅酶NAD，留下ADP-核糖（ADPR）。（SARM1还可以生成环状ADPR。）该酶的活性位点通常被隐藏，但当细胞NAD水平下降（可能在轴突损伤或感染后发生）时，它会打开，以致命的正反馈循环分解更多NAD。没有NAD，轴突中的线粒体就会失灵。DiAntonio说："你可以通过毒害细胞的代谢来杀死细胞的一部分，而这正是SARM所做的事情。"
研究人员仍然不确定是增加ADPR还是减少NAD对细胞杀伤更重要——但他们知道阻断SARM1可能有益。
SARM1碱基交换抑制剂效果参差不齐
SARM1酶可以催化的反应之一是将辅酶烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）水解为其组成核苷酸，即烟酰胺（NAM）和ADP-核糖（ADPR）。
DiAntonio说："每个人筛选时总是找到同一种分子"，他基于学术工作共同创立了一家名为Disarm的公司来寻找SARM1抑制剂。（礼来于2020年收购了Disarm。）
这些抑制剂的行为方式令人困惑；尽管测定显示它们阻断SARM1活性，但它们本身并不与蛋白质结合。最终，它们被证明作为前药起作用（《神经元》2022年，DOI：10.1016/j.neuron/2022.08.017）。SARM1可以催化这些抑制剂与NAD切割产物之间的共价键。研究人员发现，ADPR-药物缀合物卡在SARM1的活性位点并阻断其活性。
Sambashivan说："当化学家不知道发生了什么时，他们不喜欢这种情况。当我们理解了机制时，情况确实发生了转变。"
许多公司已经启动了活性位点抑制剂项目——但并非所有人都取得了成功。在狭窄的剂量窗口内，对SARM1的不充分阻断反而可能激活酶。DiAntonio表示，当多聚体中的几个活性位点中只有一个与抑制剂结合时，这种情况就可能发生；这可能使其他活性位点稳定在更活跃的形式。
在《通讯化学》上的一篇论文中，阿斯利康的一个团队将这种现象描述为"药理学九头蛇"，暗指神话中的怪物每次被砍掉一个头就会再长出一个新头（2026年，DOI：10.1038/s42004-026-02074-8）。根据阿斯利康的这篇论文，只有当SARM1已经被激活时，才会检测到抑制剂引发的激活和加速的神经退行性变。换句话说，副作用可能在患者试验中出现，但在健康志愿者中不会出现。
鉴于这些抑制剂可能加重神经退行性疾病的風險，阿斯利康、Schrodinger和基因泰克已经搁置了SARM1活性位点抑制剂，但Nura和礼来继续推进他们的抑制剂。
2025年9月，麻省总医院的一个ALS中心宣布计划将礼来的SARM1靶向候选药物LY3873862作为正在进行的多臂临床试验的一部分进行测试。该研究尚未开始。礼来发言人Allison Howell在发给C&EN的声明中表示，公司已改变方向，正与监管机构合作规划一项独立研究。声明称："我们转向独立研究是由FDA试验设计考虑因素驱动的。"
周一，Nura宣布已获得7380万美元的B轮融资，并在全球研究中开始使用其活性位点抑制剂NB-4746治疗ALS患者。Nura还在开发SARM1的变构抑制剂，这些抑制剂可以结合并稳定酶的非活性形式。
变构抑制剂可能是更安全的选择
虽然SARM1的活性位点抑制剂依赖于活性酶才能发挥作用，但变构抑制剂将酶锁定在闭合的、自抑制的构象中。
本周，Nura启动了其变构抑制剂NB-9402的首次人体研究。同时，生物技术初创公司Sironax正在对一种名为SIR2501的SARM1变构抑制剂进行试验，用于治疗化疗引起的神经病变，SIR2501于5月获得了FDA的快速通道指定。今年4月，Tenvie开始了TNV108的首次人体研究，这是一种SARM1变构抑制剂，该公司希望它能治疗周围神经病变。
这些抑制剂可能也有自己的缺陷；尽管如此，SARM1已在一系列疾病中显示出作为潜在靶点的可能性，涵盖周围、中枢和眼部神经系统。"小鼠和人类并不平等"，Sambashivan说。"但根据我们看到的临床前数据……我认为人们确实相信SARM1抑制具有多能的治疗益处。"
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