在《自然》杂志最近的一项研究中，Liskiewicz及其同事描述了一种GLP-1–GIP–lanifibranor偶联物，该偶联物将肠促胰岛素受体激动作用与靶向PPAR激活相结合，改善了小鼠的肥胖和糖尿病症状。
肠促胰岛素受体激动剂的引入已经极大地改变了肥胖和2型糖尿病治疗的格局。多种新型药物，结合了GLP-1R、GIPR和胰高血糖素受体激动剂的不同组合，能够显著减轻体重并改善血糖控制。这些药物通过其在β细胞中的肠促胰岛素活性促进胰岛素分泌，同时通过激活后脑中的受体减少食物摄入。然而，这些药物并未直接针对代谢疾病的某一主要组成部分——胰岛素抵抗。
在最近的一项研究中，Liskiewicz等人通过巧妙的分子设计，构建了一种具有五种药理活性的单一分子，解决了这一问题。该化合物GLP-1–GIP–lanifibranor将双GLP-1R–GIPR激动剂与兰尼布兰诺(Lani)结合，后者是一种小分子，可作为所有三种PPAR亚型(α、γ和δ)的泛激动剂。肠促胰岛素肽预计会对体重、食物摄入和血糖水平产生影响，而Lani组分则旨在改善胰岛素敏感性、脂质处理和炎症。
这项工作的最有趣方面不仅在于该分子具有五个靶点。作者还利用肠促胰岛素受体作为递送途径。将Lani共价连接到GLP-1–GIP肽上，作为一种靶向策略，用于优先激活表达GLP-1R或GIPR的细胞中的PPAR。这种方法旨在仅在表达GLP和GIP受体的细胞中激活PPAR，试图绕过与PPAR激活相关的一些不良事件。PPAR通路的激活可以改善脂质代谢和胰岛素敏感性，Lani在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎中已显示出前景。然而，更广泛的PPAR激活也可能与副作用相关，包括体重增加、液体潴留和其他安全问题。理论上，靶向递送提供了一种可能的方法，在维持有用生物学作用的同时降低全身暴露的成本，前提是该药物靶向了正确的细胞。
首先重要的是要证明偶联不会破坏化合物的肠促胰岛素活性。体外实验表明，GLP-1–GIP–Lani以与GLP-1–GIP骨架相当的方式激活GLP-1R和GIPR，同时刺激分离的小鼠胰岛中的胰岛素分泌。同时，该分子保留了PPAR活性，在肠促胰岛素受体存在时诱导PPAR靶基因。这些实验支持了该药物的核心设计，表明Lani并非简单地与肠促胰岛素激动剂一起给药，而是通过肠促胰岛素受体依赖性机制递送。
该药物的效果在饮食诱导的肥胖小鼠中最为显著。与GLP-1–GIP双靶向激动剂、单独使用Lani或司美格鲁肽相比，GLP-1–GIP–Lani更有效地降低了体重、脂肪量、食物摄入和血糖。降血糖效果似乎还超出了单纯减重的范围。高胰岛素-正常血糖钳夹研究表明胰岛素敏感性得到改善，该药物更强烈地抑制了内源性葡萄糖生成。与此一致，肝脏糖异生基因的表达降低，而褐色脂肪组织中的葡萄糖摄取增加。慢性治疗还在肝脏、脂肪组织和骨骼肌中产生了广泛的转录变化，包括抗炎和代谢基因。中央PPAR激活如何产生这种效果尚不清楚。
这些发现将GLP-1–GIP–Lani置于与单纯食欲抑制药物略有不同的类别中。该化合物减少了食物摄入和体重，但似乎也改善了外周组织的代谢功能，尽管它靶向的是后脑或其他脑部区域的细胞。这一区别很重要，因为脂肪肝、胰岛素抵抗和低度炎症即使在体重减轻后仍可能持续存在。因此，将减重与直接或间接代谢修复相结合的疗法将特别有价值。
该研究还认真努力解决了PPAR激活预期的不良反应。与罗格列酮不同，GLP-1–GIP–Lani在体外不会促进脂肪细胞分化。在肥胖小鼠中，该化合物改善了肝脏甘油三酯含量和循环肝损伤标志物，且在肝脏、肌肉、心脏、脂肪组织或肾脏中没有明显的组织学损伤。在测试条件下，它也不会引起贫血、液体潴留或肌酐变化。这些数据令人鼓舞，尽管应将其视为临床前安全性观察结果，而非证明在人类中会看到相同特征的证据。
虽然机制实验进一步支持了靶向模型，但仍有许多问题存在。当GLP-1R或GIPR信号传导受干扰时，GLP-1–GIP–Lani的效果会降低，而在缺乏两种肠促胰岛素受体的小鼠中则消失。PPARδ的药理学抑制减弱了降血糖效果，表明PPARδ有助于血糖控制。大脑也可能参与其中。尽管该分子在体外模型中没有明显穿过血脑屏障，但它改变了脑干和下丘脑的蛋白质组程序，并增强了POMC神经元的活性，后者已知可调节进食。
虽然这些小鼠模型很有用，但目前尚不确定该化合物引发的所有PPAR活性是否都是中枢性的。此外，该化合物如何在人类肥胖中发挥作用是一个主要问题，因为许多在啮齿动物中观察到的PPAR活性在人类中并未观察到。另一个开放性问题是哪些表达GLP-1R或GIPR的细胞对PPAR依赖性益处最为重要。肝脏和骨骼肌显示出强烈的慢性转录反应，尽管它们不太可能是偶联物的主要直接靶点。这些变化可能反而反映了体重减轻、营养通量改变、胰岛素作用改善或直接的脑-肝连接的次级效应。
尽管存在这些注意事项，该研究为代谢紊乱疾病药物开发指明了一个有趣的方向。GLP-1和GIP激动剂调节进食和葡萄糖代谢。在这里，它们还充当递送另一类药物的分子地址。如果这种策略能够安全且持久，基于肠促胰岛素的疗法可能会超越单纯的受体激动，向受体引导的药理学发展，设计的药物不仅能够降低体重，还能纠正与肥胖相关的代谢损伤。
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