通往蒙查文的道路蜿蜒曲折，这个村庄位于法国阿尔卑斯山海拔4,100英尺的地方。蒙查文曾经是一个安静的山村，在20世纪70年代被开发成滑雪胜地，如今遍布着木制的小屋式公寓建筑，位于一个名为Paradiski的巨大滑雪场中，这是世界上最大的滑雪场之一。
蒙查文不仅为滑雪者和登山者所熟知，还引起了医学研究人员的关注，因为这里出现了一种非常不寻常的、致命的神经系统疾病——肌萎缩侧索硬化症（ALS）的聚集现象。
ALS是一种由于大脑、脊髓和四肢及胸部运动神经元的功能逐渐丧失而导致瘫痪和死亡的疾病。这种疾病既罕见又分布均匀，每年每10万人中有2到3人会患上此病。尽管蒙查文在冬季和夏季都会涌入大量游客，但常住人口只有几百人，邻近的村庄也不大，因此在这一地区找到超过几个ALS患者的可能性极低。然而，医生们已经报告了14例。
艾米莉娜·拉格朗日（Emmeline Lagrange）是领导这项调查的神经学家，她首先注意到的一位患者是一位来自波兰的女性，大约三十多岁，是一名滑雪教练和滑雪缆车检票员，她在淡季时在当地旅游局工作。那是2009年，蒙查文的一名医生将这位女士转介给了拉格朗日，后者在距离村庄84英里的格勒诺布尔大学医院工作。拉格朗日诊断出ALS，并回忆起给蒙查文的医生打电话解释后果时的情景：“她第一句话就是，‘我当然知道这是什么。这是村子里的第四例。我的邻居20年前死于ALS，她的两个朋友现在也患有这种病。’”
拉格朗日并没有预料到会在附近发现其他ALS病例。但一篇关于为需要轮椅的人筹集资金的报纸文章让她找到了一位患者。一名药剂师帮助她找到了另一位患者。随着病例数量的增加，拉格朗日感到“非常害怕”：2009年又有两例，2010年有三例，2012年有两例，2013年、2014年、2015年各有一例，最后一例出现在2019年。最终，她确认了16例ALS病例，尽管只有九名男性和五名女性同意进一步研究。拉格朗日本人检查了其中13人。他们的诊断年龄从39岁到75岁不等。
大多数人在蒙查文至少生活了十年，有些人则在这里度过了他们的一生。大多数是法国本地人，但也有人来自波兰、土耳其、加拿大和英国。有一对夫妇——丈夫是一名滑雪教练，淡季时做伐木工，是蒙查文当地人，2005年63岁时被诊断出患有ALS；妻子在一家餐厅工作，八年后67岁时被诊断出患有ALS。按照山区的生活方式，除了一个人外，其他人身体都非常活跃。有些人是全年居民，有些则是季节性的。
ALS最令人惊讶的一点是其病因或病因的神秘性。在某种程度上，这种疾病具有家族遗传性，占所有病例的10%到15%，科学家们已经确定了许多导致这些家族性病例的基因。除此之外，医学研究人员还发现，接触香烟烟雾、空气污染和某些工业化学品与ALS风险增加有关。美国退伍军人患ALS的风险比非退伍军人高50%。然而，尚未建立明确的因果关系。
拉格朗日了解到，蒙查文的患者都没有ALS家族史，而接受血液检测的12人中也没有人携带ALS易感基因。于是她和同事们转向环境因素。他们测试了饮用水和花园土壤中的有毒物质。他们考虑了一种滑雪度假村添加到雪炮喷出的水中的化合物。他们测试了铅，因为在附近有一个已关闭的铅矿。他们测量了家庭中的氡气水平，这是一种从土壤和石头中散发出来的放射性气体。这里那里都有一些线索，但研究人员还没有发现所有患者共同拥有的单一明显风险因素。
2017年，拉格朗日和五位同事在摘要中总结了他们的发现，“法国阿尔卑斯山的高发病率ALS集群：共同环境和多重暴露”，表明经过八年研究后仍没有真正的答案。“患者是邻居，有许多共同的暴露，其中一些已知是有毒的……其他因素更具探索性，”科学家们写道。与此同时，法国卫生机构的官员发布了他们自己的分析，称他们没有发现共同风险因素的证据，并认为ALS集群“可能是由病例随机分布引起的”。
回顾过去，拉格朗日在一次采访中说：“我们陷入了停滞。我们再也没有新的想法了。”
然而，摘要中包含了一句关键的话：六名患者“习惯吃当地的蘑菇”。
一种可疑种子的岛屿
食物中可能引起ALS的想法并不是凭空产生的。它来自关岛，二战末期，美国医学研究人员在那里记录了岛上土著查莫罗人的一种严重的神经系统疾病流行，现在已经基本消失。在高峰期，这种流行病如此严重，患病率比正常水平高出100多倍，而且复杂，包括另一种称为帕金森-痴呆综合症的神经系统疾病，以至于美国国立卫生研究院在岛上开设了一个研究站来研究这种疾病，称为西太平洋ALS-PDC。
一系列研究人员提出了不同的原因解释ALS-PDC，从土壤中的铝到病毒，再到基因，再到异常折叠的蛋白质——朊病毒。争论仍在继续。但也许最广泛接受的理论集中在曾经在岛上大量生长的苏铁植物种子上。历史上，查莫罗人食用这些李子大小的淀粉质种子或将它们用于药物。由于它们有毒，传统的烹饪方法是将切碎的种子多次浸泡在水中，然后将其磨成糊状或面粉。不过，这种处理方法并不一定能去除所有毒素，危险就在于此。
苏铁假说的主要倡导者是俄勒冈健康与科学大学的环境神经科学家彼得·斯宾塞（Peter Spencer）。近四十年来，他和他的同事一直在现场、诊所和实验室中研究这个问题。今天，他们认为西太平洋ALS-PDC的起源类似于化学致癌的过程，但有一个关键区别：不是化学攻击改变分裂细胞的DNA并引发肿瘤生长，而是改变神经细胞的DNA，神经细胞是非分裂的，并杀死它。
斯宾塞和他的同事们特别关注苏铁种子中的一种化合物——环石南素。在体内，酶将环石南素转化为甲基偶氮甲醇（MAM），这是一种高度反应性的物质，也是当身体代谢肼时形成的。实验表明，MAM可以改变DNA（通过向DNA成分鸟嘌呤附着有害的、反应性的甲基）。虽然身体也配备了一种能够修复这种损伤的酶，但“成年人类大脑通常这种至关重要的DNA修复酶水平很低，”斯宾塞在2019年《神经学前沿》杂志上发表的一篇文章中写道，该文章阐述了他对西太平洋ALS-PDC的最新思考。“DNA损伤累积并激活与人类神经退行性疾病相关的细胞信号通路。”
任何面对一个小区域内突然出现大量ALS病例的神经学家都可能会想到关岛的情况。因此，当拉格朗日的研究伙伴、神经学家威廉·卡穆（William Camu）在2017年斯特拉斯堡会议上见到斯宾塞时，她感到非常兴奋。她没有失望。
斯宾塞回忆说，他注意到了拉格朗日和卡穆准备的摘要，卡穆在会议上进行了展示。“我注意到他们报告的食物中包括蘑菇，”斯宾塞回忆道。“我问他们是什么类型的蘑菇，因为有一种特定类型的蘑菇含有与关岛问题相关的毒素。”
拉格朗日此时与斯宾塞及其密友兼同事瓦莱丽·帕尔默（Valerie Palmer）合作，帕尔默也是俄勒冈健康与科学大学的神经学研究员，重新开始了在阿尔卑斯山的调查，会见了一些患者及其亲人并提出问题。她发现所有患者都吃过假羊肚菌，这种蘑菇在春季出现在欧洲、北美和亚洲的森林中。假羊肚菌毒性极大，以至于在法国出售它们是非法的。
拉格朗日及其同事了解到，ALS患者故意寻找假羊肚菌，因为他们相信这种蘑菇具有“恢复活力”的特性以及美味的味道。事实上，ALS患者彼此认识，并积极分享关于在哪里找到这些真菌的信息。“他们总是在一个群体里，一个秘密的社交网络，一起吃蘑菇，”一位村长向拉格朗日解释道。“他们都知道自己这样做是违法的。”
值得注意的是，一半的法国ALS患者在食用他们描述为羊肚菌的东西后曾急性发病。
真正的羊肚菌（Morchella esculenta，左）和假羊肚菌（Gyromitra esculenta，右）。这两种蘑菇外观相似，可能会让采摘者混淆。然而，有些人故意采集G. esculenta并对其进行处理以试图去除其中的毒素。
为了证明食用假羊肚菌与ALS的发展不仅仅是巧合，研究人员扩大了研究范围，包括一个对照组：来自同一地区的48名年龄相近的人。对照组也吃野生蘑菇，但不吃假羊肚菌。假羊肚菌有很多种类，但最著名且毒性最强的是Gyromitra esculenta，这也是蒙查文ALS集群中患者收集和食用的一种类型。
“由于没有发现其他显著的化学或物理暴露，”拉格朗日等人在2021年《神经科学杂志》上发表的一篇论文中写道，“该社区ALS的主要风险因素似乎是反复摄入这些神经毒性真菌……事实上，这是区分ALS患者和对照组居民的关键因素。”
一些研究人员对此持怀疑态度。约翰霍普金斯大学医学院专门研究ALS的临床医生和神经科学家杰弗里·D·罗斯坦（Jeffrey D. Rothstein）表示，他不相信法国阿尔卑斯山的病例有共同的原因；相反，这种聚集可能只是巧合。“总是有可能发生偶然事件，”他说，并指出过去也曾报告过其他ALS集群，后来发现是随机的。尽管他支持苏铁假说，但他对大多数认为饮食或环境化学物质触发ALS的理论缺乏信心。他倾向于认为，即使是散发性ALS，最终也会被证明主要是遗传问题。
不过，他的想法并非完全封闭。“这里可能有什么东西吗？当然。但需要进行更多的研究，而不仅仅是一些松散的关联研究来证明这一点。”
其他人则更确信这项研究的重要性。匹兹堡大学公共卫生学院的环境流行病学家伊芙琳·塔尔博特（Evelyn Talbott）参与撰写了2016年《临床神经学手册》中关于ALS流行病学的章节，她说她认为这项研究“很有力”。她补充说，她对这对夫妇同时食用假羊肚菌并发展成ALS的案例印象深刻。所谓的共轭ALS病例极为罕见。她说，这项研究的结论“敲响了警钟”，并想知道为什么世界卫生组织没有就食用假羊肚菌发出警告。
洛马林达大学的神经学家卡梅尔·阿蒙（Carmel Armon）是ALS流行病学方面的专家，他表示法国集群“研究得当且可信。”他说，潜在的致病解释“对我来说完全合乎逻辑。”
这一解释由拉格朗日、斯宾塞及其同事在几篇论文中详细阐述如下：Gyromitra esculenta的名字暗示了人类对其的好奇喜爱——esculenta意为“可食用的”——长期以来一直被认为会导致疾病甚至死亡。传统上，采摘者会煮沸或干燥这些真菌以去除毒素后再食用。1968年，科学家分离出了主要毒素并将其命名为gyromitrin。这种化学物质已被广泛研究。它既是致癌物也是毒素。在人体内，gyromitrin被转化为单甲基肼（MMH），它可以穿过血脑屏障并损害DNA。
对斯宾塞来说，关岛和蒙查文周围的ALS集群之间的平行是不可避免的：一种有毒的天然食物……一种由肼或肼代谢物组成的毒素，化学上改变了DNA……最终导致神经系统疾病。他撰写或合著了几篇论文，认为关岛的发现支持了法国的发现，两者反过来阐明了“基因毒性”在癌症和神经系统疾病中的重要性：化合物以特定方式损害基因，并启动导致数月、数年或数十年后疾病的事件。“癌症的基本机制可能与神经退行性疾病的基本机制非常接近，”他说。
拉格朗日及其合著者认为，食用G. esculenta的风险是明确的。“应向全世界公众通报其与ALS的关联，”他们在2021年的论文中写道，“并建议假羊肚菌（gyromitres）不仅对短期健康和生命构成威胁，也可能对长期健康和生命构成威胁，因此永远不应食用。”
美味但危险
虽然丹麦和法国禁止销售假羊肚菌，但在芬兰却是允许的——芬兰人非常喜欢这种真菌。市场上在春天出售新鲜采摘的假羊肚菌。Gyromitra esculenta曾在1974年的邮票上出现。芬兰食品管理局认可这种做法，并指导厨师在食用前反复煮沸和冲洗新鲜或干燥的样本。
“它看起来像是来自科幻电影的东西，但味道很好，”赫尔辛基一家米其林星级餐厅的主厨金·米科拉（Kim Mikkola）在2020年的一段视频中说道，他在视频中展示了收集和准备假羊肚菌的过程。他说，这些真菌确实含有神经毒素，并演示了去毒过程。“如果处理得当，味道非常好，酸酸的，有点坚果味。它有那种森林蘑菇的味道……是一种非常优雅的美味佳肴。”
在北美，假羊肚菌也有吸引力，至少在一小部分采摘者中是这样。“你可能会惊讶，Gyromitra esculenta在美国部分地区和斯堪的纳维亚半岛被认为是美味佳肴，”一位博主指出。但一位医生在2020年美国杂志《真菌》上撰文警告说，坚持食用假羊肚菌的人只是在“玩俄罗斯轮盘赌”。
危险也适用于那些误食假羊肚菌的人，以为自己在享用真正的羊肚菌Morchella esculenta，后者与其更有毒的表亲外表相似。在密歇根州，这种风险得到了充分记录，那里的羊肚菌采摘非常受欢迎，每年的全国羊肚菌节都在博因市举行。
在2024年6月发表在《毒理学》杂志上的一项研究中，韦恩州立大学医学院的临床药理学家瓦伦·沃哈（Varun Vohra）及其团队记录了2002年至2020年间报告给密歇根中毒与药物信息中心的118例假羊肚菌中毒病例。在90%的病例中，罪魁祸首被确认为Gyromitra esculenta。最常见的症状是胃肠道症状——呕吐、腹泻、腹痛。十几个人出现了肝损伤，一人肾脏受损，其他人报告了头痛和头晕等神经系统症状。
密歇根州的研究人员当然清楚法国的ALS集群。实际上，该论文的合著者之一、密歇根大学训练的真菌学家奥尔登·迪克斯（Alden Dirks）提供了法国患者食用的假羊肚菌的确切鉴定。
“越来越多的文献引发了对gyromitrin暴露的潜在慢性毒性和与神经退行性疾病关联的担忧，”密歇根团队在他们的论文中写道。“未来的研究需要阐明这些关联的本质，特别是考虑到美国中西部ALS的高发病率和该地区食用羊肚菌的流行。”在最近一次对人群中ALS的分析中，疾病控制与预防中心将密歇根州排在美国第六位，年龄调整后的患病率为每10万人中有5.3例（美国平均为4.4例）。
建立神经退行性疾病中因果关系的挑战比通往蒙查文的蜿蜒道路还要陡峭。斯宾塞和其他人意识到困难，特别是在暴露和疾病发作之间相隔多年。回顾性证据很少能说服所有人。作为一名临床神经学家，拉格朗日承认她不具备进行细胞培养、动物模型和基因研究的能力，这些研究将把论点推向下一个层次。她的同事卡穆已经开始在实验室小鼠中测试他们的想法。
目前，她在Zoom采访中说：“我认为我已经完成了任务。我只是一个小医生”——她用拇指和食指比划出一英寸的距离——“担心村里可能出现新的病例。”
她说，已经没有新的ALS病例了。“希望不会再有了。”
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