原发性脑内出血
Garnette R. Sutherland, Roland N. Auer*
加拿大阿尔伯塔省卡尔加里市西北医院大道3330号卡尔加里大学病理学和实验室医学系
2004年12月6日收到；2004年12月15日接受
摘要
本文综述了原发性脑内出血的流行病学、病理生理学和治疗方法。在北美和欧洲人群中，15%的中风是由脑内出血引起的。高血压病理上表现为早期小动脉平滑肌增生，随后平滑肌细胞死亡和胶原沉积。这最终导致小动脉闭塞或扩张。后者导致Charcot-Bouchard动脉瘤形成和可能的脑内出血。中膜中的淀粉样物质沉积也会导致类似的脆性小动脉。同心球状的纤维蛋白球试图封闭出血部位。但血管病变（无论是淀粉样病变还是高血压性）抑制了小动脉的收缩能力。出血停止时最终血球的大小决定了临床表现谱，从无症状到致命。由于小动脉出血比动脉出血慢，存在数小时的干预窗口期。虽然药物干预存在争议，但血压、颅内压、血糖和癫痫管理已有指南。手术试验大多显示无益处。重组VIIa因子正作为脑内出血的止血治疗进行研究，以限制血块扩大并可能作为手术的止血辅助。
关键词：脑内出血；高血压性血管病；淀粉样血管病；重组VIIa因子；手术
原发性脑内出血正处于变得更加可治疗的黎明期，很快将经历类似于十年前缺血性中风的转变。众所周知，中风患者在专门的重症监护环境中管理会有更好的预后。其他医学和手术试验在很大程度上显示为阴性结果。手术可能因以下原因使预后恶化：(i)接受手术的患者群体脆弱性；(ii)手术本身已知的创伤；(iii)术后高出血率。然而，从小的、具有收缩功能受损的病理性小动脉出血，可能为止血干预（如重组VIIa因子）提供有益的时间窗口。本报告讨论了脑内出血患者的病因、病理生理学和管理。
1. 流行病学
非创伤性脑内出血可分为原发性或继发性。高血压小动脉硬化和淀粉样血管病占原发性出血的78-88%。与动静脉畸形、动脉瘤、肿瘤、海绵状血管瘤或凝血功能障碍相关的出血称为继发性脑内出血。
大约15%的中风是由原发性和继发性脑内出血引起的。不同种族和民族群体之间存在差异：非裔美国人的发病率估计为每10万人50例，而高加索人为每10万人28例。在日本人群中，发病率增加到每10万人55例。年龄特异性发病率从55岁以下年龄组的约11例，上升到55-64岁年龄组的约200例，65-74岁年龄组的700例，75-84岁年龄组的1400例，85岁以上年龄组的2500例。
高血压是原发性脑内出血最常见的促成因素。即使是边缘性单纯收缩期高血压也会增加脑内出血的风险。吸烟者风险增加3-4倍，具体取决于吸烟量。酒精、糖尿病、男性性别和低血清胆固醇进一步增加风险。
脑内出血的临床表现范围从无症状（出血在尸检中偶然发现）到致命（图1）。损伤是由血液对脑组织的分离（有效切断白质束）和血肿的占位效应造成的。大多数血肿小于10毫升的患者往往恢复良好。然而，血肿体积超过60毫升和昏迷（格拉斯哥昏迷评分低于9分）与大于90%的死亡率相关。
前瞻性研究和回顾性研究现已表明，血肿扩大主要发生在症状出现后的前6小时内。前3小时内高达38%和36%的血肿扩大率定义了治疗窗口。
脑内出血后不良预后最强的预测因素是意识水平。年龄和既往心脏病也与不良预后相关。其他独立的不良预后预测因素与糖尿病和/或入院时高血糖有关。研究表明，脑内出血后，糖尿病和非糖尿病患者的高血糖均导致30天和3个月时更高的死亡率。这些脑内出血的发现与20年前缺血性中风的发现类似。
为什么糖尿病和高血糖有害？慢性糖尿病与生理变化相关，包括增加的肌源性张力和对血管扩张剂反应性降低。然而，在没有高血压的情况下，糖尿病对脑小动脉没有直接的结构影响证据。
然而，如果血肿伴有缺血（由于出血动脉被有效切断而停止供血，这是不可避免的），则高血糖可能会对预后产生不利影响。在与血肿本身相关的压缩性缺血、脑牵开器压力或手术操作中，高血糖在加重损伤方面将发挥更显著的作用。因此，我们建议无论是否考虑手术，都应使用胰岛素将血糖水平正常化。
2. 位置
脑内出血科学的学生早期了解到，位置是病因的主要决定因素。例如，大脑半球的白质和皮层出血更可能是由淀粉样血管病引起的。皮层血管更容易受到淀粉样物质的损害，远离Willis环（图2）。由于这些区域的血管位于靠近Willis环高压区域，高血压通常导致基底节区（35-44%）、丘脑（10-25%）、小脑（5-10%）和脑桥（5-9%）的皮层下出血，而在新皮层中较少见（19-25%）。
3. 高血压性小动脉疾病
已知高血压伴随着一个长期的临床无症状期，期间无症状。在此期间，大脑小动脉中发生平滑肌细胞增殖，表现为反应性增生（图3A）。这种结构血管改变的早期、代偿阶段称为增生性小动脉硬化。如果能维持增加的平滑肌含量，动脉树远端有害的压力效应、出血或血管闭塞就不会发生。
随着时间推移，高血压小动脉硬化中平滑肌细胞死亡，使小动脉变为低细胞或无细胞。这些血管在中膜中可能没有可见的平滑肌细胞（图3B）。通过将这些血管实质上转变为胶原管，为未来的渗漏创造了条件，胶原本身在结构上是脆性的。我们记得，正常小动脉壁由较大动脉和动脉中的平滑肌细胞和弹性组织组成。弹性组织是负责血管壁强度的关键成分。肌细胞控制张力和口径。一旦血管壁被胶原替代，它们容易发生扩张、闭塞或两者兼有。当新胶原沉积速率不足以防止小动脉瘤样扩张时，就会发生扩张。胶原沉积过快会导致进行性狭窄，导致闭塞（图3C）。有时高血压中的血管壁胶原化既不伴有扩张也不伴有闭塞。小动脉的这两种变化，扩张和狭窄，分别导致两种主要类型的中风，出血和梗死。通常在动脉水平讨论这两种类型的中风，即缺血性和出血性，但在高血压中，出血和梗死都是小动脉水平疾病的后果。
我们注意到，出血血管的小尺寸与其他原因的脑内出血形成对比，例如动脉瘤破裂，其中血管壁的裂口通常较大且处于高压下。
病理血管变化，特别是剩余的壁平滑肌含量，将允许出血血管保留残余的收缩能力。出血速率将由漏出血管开口的大小和系统血压决定。这些变量连同决定止血的因素，解释了血块大小、血块扩大和临床表现及进展速度的差异。
小动脉水平可发生多次微出血，逐渐增大（图4）。因此，与病理上从高血压产生突然的单次致命性脑内出血不同，最初看到的是较小区域的出血。在组织水平上，铁围绕胶原化小动脉。随着时间推移，小动脉被高血压小动脉硬化的进程完全破坏，几乎无法辨认为小动脉。
上述小动脉病理变化的节段性几十年前就被Miller Fisher所认识。这种小动脉的节段性病理变化决定了单一血管疾病如何产生两种后果：梗死和出血（图5）。端脑深部灰质（基底节和丘脑）和脑桥中小动脉与高压主干动脉（近端大脑中动脉和基底动脉）的接近性，解释了这些区域腔隙和高血压性出血的主导地位。因此，在这两个位置，将压力降至微循环水平所需的动脉血管长度非常短（图6）。这解释了高血压性脑内出血的深部半球灰质和脑桥位置。
由于高血压血管病理导致的小动脉胶原化囊被称为Charcot-Bouchard动脉瘤。偶尔，此类动脉瘤可在神经外科组织标本中看到（图7）。自然试图止血的方式表现为纤维蛋白球，它们在脑内血肿中形成渐进的同心球形纤维蛋白结构（图4）。这些代表聚合的纤维蛋白。它们在阻止进一步出血方面的成功决定了从无症状到死亡的临床结局谱。重组VIIa等药物治疗可能作用于这些纤维蛋白球，增强纤维蛋白聚合。
4. 淀粉样血管病
关于β-淀粉样蛋白在阿尔茨海默病发病机制中的作用存在相当大的争议。淀粉样蛋白存在于老年斑核心和血管淀粉样沉积中。血管壁中平滑肌变性导致血脑屏障障碍和由于区域脑血流控制受损而导致的压力被动性脑循环。血管淀粉样变不影响海马，因此与神经元/突触贡献相比，对痴呆的贡献很小。虽然血管淀粉样蛋白的确切来源仍有争议，但似乎在血管淀粉样变中，Virchow-Robin空间流体中携带的A-β蛋白的外流可能受到抑制，并且软脑膜和皮层内皮质血管的外膜纤维化可能进一步阻碍随年龄增长从大脑中淀粉样蛋白原性蛋白的外流。
已知淀粉样蛋白随生命每十年逐渐积累。这与原发性脑内出血的因果关系相关，原发性脑内出血随年龄增长更常见，并且由于比高血压性出血更表浅而具有独特的位置（图2）。
家族性淀粉样血管病进一步强调了淀粉样血管病中出血的风险，并显示与散发形式结构相同的淀粉样微血管病，但分布更广泛。
因此，脑淀粉样血管病是老年人叶出血的重要原因。与原发性和继发性全身性淀粉样变不同，脑淀粉样血管病是由于不溶性淀粉样蛋白在软脑膜和皮层动脉、小动脉和毛细血管的中膜和外膜中沉积，导致顺应性降低和对轻微创伤或血压突然变化的破裂倾向。
脑淀粉样血管病随年龄呈指数增长，在第七十年代人群中约占5-8%，而在90岁以上人群中约占58%。脑淀粉样血管病主要发生在大脑叶区域，由于脑淀粉样血管病导致的出血的复发性和多灶性是其与高血压性出血相比的一个区分特征。叶间脑出血患者复发性出血的风险增加了3.8倍，叶位置是复发性出血的重要预测因子。
在T2加权MR成像上看到的皮层微出血可能是淀粉样血管病的标志。
5. 卫星出血
高血压和淀粉样血管病都是大脑中的广泛变化，不仅限于单个血管。因此，全局自动调节受损。脑内出血发生时，儿茶酚胺释放，导致血压显著升高，这是正常的身体反应，在没有脑血管疾病的情况下可能无害。出血引起的疼痛进一步刺激高血压。在自动调节受损和出血血管存在的情况下，高血压显然有害，已发现150-160mmHg的收缩压阈值对血肿扩大至关重要。因此，急性高血压在小动脉弥散性疾病存在的情况下会通过引起两种不良效应而使临床结局恶化。首先是导致就诊的初始主要出血的扩大。其次，其他病变小动脉可能新发破裂，导致多发性或卫星出血。这样，身体对出血的反应可能导致初始出血扩大，以及在其他病变脑血管中发生更多出血。
6. 脑内出血的管理
脑内出血的医疗和手术（如有）管理由于缺乏已证实的疗法而仍有争议。虽然一般知道患者在专门的中风单元中表现更好，但缺乏脑内出血患者医疗管理的随机对照研究。手术治疗的试验确实存在，但结果相互矛盾，急性手术干预未显示出已证实的益处。因此，在缺乏已证实的疗法的情况下，美国心脏协会中风委员会的一个特别写作小组发布了脑内出血管理指南。与血糖管理相关的问题已在上文讨论。我们在此关注患者管理的选定主题。
6.1 血压
这些指南建议将血压水平维持在平均动脉压130mmHg以下。最近的PET（正电子发射断层扫描）研究表明，小到中等大小血肿周围的区域是低代谢的，而不是如先前所认为的缺血的，允许降低血压而不危险地使任何半暗带梗死。然而，显然，如果血肿很大，并伴有颅内压升高和脑移位，上述情况不适用，因为存在局部和全局性脑缺血。
6.2 癫痫
电图癫痫发作，通常为亚临床，在ICH后很常见，临床或电图癫痫发作通常与不良结局相关。因此，建议在出血后前30天使用抗癫痫药物。
6.3 颅内压监测
对脑内出血患者进行颅内压监测最多是有争议的。鉴于目前的知识状态，我们不能无保留地推荐颅内压监测。然而，如果已决定手术清除颅内血肿，将患者送入手术室，在手术时插入用于术后颅内压监测的实质内或脑室内导管是合理的。对于伴有昏迷的大而深的出血患者，95%的3个月死亡率消除了对这些患者进行颅内压监测的必要性。
6.4 VIIa因子
重组VIIa因子（rFVIIa）是一种在凝血级联多个位点起作用的强效止血剂。这对脑内出血可能特别相关，因为活动性出血部位是小动脉。该制剂已给予大量患者而未增加血栓并发症。基于此已证明的安全性、疑似有效性和上述描述的病理生理学（包括早期血块扩大），已进行了一项随机双盲安慰剂对照剂量范围研究。该研究检查了rFVIIa作为超早期止血治疗的潜力。已入组400名患者（100名安慰剂，100名分别接受40、80和160μg/kg剂量）。该研究设计良好，由安全委员会监测，具有适当的纳入和排除标准。结果预计在不久的将来发表。
6.5 手术脑内出血管理
当McKissock及其同事在1961年发表其里程碑式论文时，欧洲和北美神经外科医生几乎放弃了原发性脑内血肿的手术治疗。应该记住，这篇论文早于手术显微镜、显微外科技术和先进的病变定位技术（包括CT和MRI）。然而，即使采用这些技术，许多近期试验并未一致显示手术益处，但病例数量较少。
最近的国际脑内出血手术试验（ISTICH）似乎显示手术对脑内出血结局没有影响。然而，亚组分析表明叶出血可能有手术益处。手术干预不成功的主要原因可能是手术患者中存在术后血肿，无论是残留还是复发的。通常，使用显微外科技术通过最小化手术通道，出血源不可见，使得停止看不见的出血源变得困难或不可能。rFVIIa的辅助药物治疗将通过允许在干燥的手术床上操作来增强手术。此外，术后出血的风险将降低。如果rFVIIa被证明能减少血块扩大，进行随机手术试验将是合乎逻辑的下一步。
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