根据最新研究，一种在阿尔茨海默病中臭名昭著的蛋白质可能是增强衰老免疫系统的关键。科学家发现，β-淀粉样蛋白的一种副产物能使T细胞恢复活力，提升其对抗肿瘤的能力，并显著降低癌症风险。
与其他一些健康状况（如肥胖症）类似，癌症与阿尔茨海默病之间存在一种悖论。研究一再表明，阿尔茨海默病患者患癌的可能性较低。
如今，美国南卡罗来纳医科大学霍林斯癌症中心的一项新研究揭示了这种悖论关系的驱动因素。
"我们发现，在阿尔茨海默病中对神经元有害的同一种淀粉样肽实际上对免疫系统中的T细胞有益，"霍林斯癌症中心基础科学副主任、该研究通讯作者贝西姆·奥格雷特曼博士表示，"它能使T细胞恢复活力，使其对肿瘤的防护能力更强。"
β-淀粉样蛋白(Aβ)与阿尔茨海默病的关联已有近40年历史，这推动了针对该疾病中Aβ斑块病理特征的疗法开发。在本研究中，研究人员分析了五年全国代表性调查数据，发现59岁以上阿尔茨海默病患者患癌几率比健康人群低21倍。随后，他们开始探究原因。
研究人员聚焦于一种名为β-淀粉样前体蛋白(APP)的蛋白质，这种分子与阿尔茨海默病密切相关，以及APP及其分解产物之一β-淀粉样蛋白40在T细胞（一种攻击肿瘤的免疫细胞）内的行为。随着T细胞老化，它们可能过度激活一种称为线粒体自噬的过程（即线粒体"清理"过程），导致线粒体过度损失和免疫反应减弱。这使得T细胞的抗癌能力下降。
为了探究"为什么"，研究人员在人类和动物细胞以及活体动物上进行了各种实验。他们使用具有类似阿尔茨海默病特征的转基因小鼠，并将其与非阿尔茨海默病小鼠进行比较。然后，他们将这些小鼠植入癌细胞，观察肿瘤生长速度。研究人员从阿尔茨海默病小鼠体内提取T细胞，转移到患有癌症的非阿尔茨海默病小鼠体内，以观察仅靠免疫细胞是否能减缓肿瘤生长。他们还研究了线粒体自噬在T细胞中的表现，并测量了关键分子（如对能量和线粒体功能至关重要的延胡索酸）以及参与标记受损线粒体以进行销毁的帕金蛋白等的变化。随后，研究人员向T细胞添加额外的延胡索酸或健康线粒体，以观察是否能重现阿尔茨海默病细胞中观察到的抗癌效果。
他们发现，在阿尔茨海默病小鼠体内，APP及其β-淀粉样蛋白40片段进入线粒体并阻断了过度活跃的线粒体自噬，使T细胞保持更健康、功能更强。阿尔茨海默病小鼠的癌症生长速度要慢得多；即使将阿尔茨海默病小鼠的T细胞转移到非阿尔茨海默病小鼠体内，也能使肿瘤缩小，这表明效果是由免疫系统驱动的，而不仅仅是阿尔茨海默病因素所致。
老化的T细胞通常会失去延胡索酸，这会破坏帕金蛋白的化学修饰（"琥珀酰化"），加速线粒体损伤和线粒体自噬。APP防止了延胡索酸的流失，保护了线粒体并改善了T细胞功能。它还干扰了一种产生神经酰胺（触发线粒体自噬的脂质）的蛋白质（CerS6）的移动。这种阻断停止了T细胞中有害的线粒体自噬循环。
"当你耗尽延胡索酸时，线粒体自噬会大幅增加，"奥格雷特曼说，"延胡索酸不再与该过程中涉及的蛋白质结合，因此这些蛋白质变得更加活跃并诱导更多线粒体自噬。这就像一个强化的反馈循环。"
然而，给老化的T细胞添加额外的延胡索酸或健康线粒体，产生了与APP相同的抗癌增强效果，这突显了一种潜在的治疗策略。
来自老年人的人类T细胞显示了相同的模式：线粒体自噬过多且延胡索酸水平低。但在阿尔茨海默病老年患者的T细胞中，这些问题得到了纠正，与小鼠模型中的情况一致。
"老化的T细胞开始像年轻、活跃的T细胞一样发挥作用，"奥格雷特曼说，"这是一个令人难以置信的发现，因为它暗示了一种全新的思考方式，即如何使免疫系统恢复活力。"
总的来说，这些发现为为什么阿尔茨海默病患者患癌几率较低提供了一个有力的解释。这也开启了新的治疗思路。靶向线粒体自噬、恢复延胡索酸水平或调节APP相关生物通路可能是使老化免疫细胞恢复活力的方法，从而可能改善老年人的癌症免疫治疗。
该研究发表在《癌症研究》杂志上。
来源：南卡罗来纳医科大学霍林斯癌症中心
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