借助人工智能，研究人员现在能够直接从氨基酸序列预测蛋白质的三维结构。但生物学家真正渴望预测的，哥伦比亚大学生物物理学家哈希姆·阿尔-哈希米表示，是RNA和DNA编码分子在天然细胞环境中的行为方式。
“有时人们会忘记，解析结构的目的是为了理解功能，”阿尔-哈希米说，他是罗伊与戴安娜·瓦格洛斯生物化学与分子生物物理学教授。“我们真正想要预测的是活性——即分子在细胞内完成其生物学任务的效率。目前的AI模型还无法做到这一点。”
阿尔-哈希米实验室发表在《细胞》杂志上的新研究显示，这种预测可以从生物物理原理出发，至少对一类分子可行：即细胞内调节基因活性的小型RNA群体。
预测RNA活性的能力可能解锁新型药物，解决当前围绕遗传疾病的谜团，并改进细胞的计算机建模。
预测依赖于结构集合体
新研究发现，预测RNA活性的关键一步是理解序列如何改变RNA可能采用的结构集合体。
大多数RNA分子出了名的灵活：“它们无法保持静止。每一个RNA都能呈现不同的形状，在一段时间内采样多种结构，”阿尔-哈希米说。
其中一些结构比其他结构更稳定，并在集合体中占主导地位。另一些则转瞬即逝——仅持续皮秒——但可能具有最高的生物活性。
因此，从RNA序列预测其细胞活性，必须考虑RNA的结构集合体。
准确性来自生物物理学，而非AI
为了开发预测模型，阿尔-哈希米实验室首先通过实验确定了HIV RNA——TAR的结构集合体，以及TAR在其27个核苷酸中大部分位点发生单点突变后的集合体。他们还测量了这27种不同TAR的活性。（TAR通过与HIV蛋白结合，在被感染细胞内启动病毒复制。）
研究团队发现，利用通常用于预测RNA二级结构的现有生物物理模型，可以从序列预测RNA的活性。通过这些方法，该团队直接计算了数千种不同TAR序列的生物活性。
总的来说，他们的结果通过“结构集合体保守性”这一新概念，揭示了TAR的几个残基为何高度保守。
“TAR的大部分突变被排斥，是因为它们通过改变其结构集合体，而非改变与其他分子的接触，从而显著改变了其活性，”阿尔-哈希米说。“这向我们表明，分子也必须进化其序列，以确保它们拥有不同构象状态的正确平衡。”
阿尔-哈希米表示，相同的预测模型对另一种名为RRE的HIV RNA也有效，并且应该适用于任何生物体中类似的RNA。该团队的下一个目标是优化这些模型，使其适用于更大的复杂RNA，并在预测细胞内活性时更加准确。
新药与新认知
许多疾病由像TAR这样能采用不同构象的RNA调节。
“有很多遗传疾病的例子与非编码RNA（如TAR）中的单核苷酸多态性相关，”阿尔-哈希米说。“现在，有了预测某些突变如何改变结构集合体而其他突变不改变的能力，我们可以开始构建这些遗传疾病背后机制的模型。”
这些模型也可能加速新型药物的开发，这类药物通过改变RNA结构集合体来改变其在细胞内的活性，或干扰集合体中活性最高的成员。
“目前药物开发很大程度上基于锁钥机制，”阿尔-哈希米说。“如果我们考虑结构集合体，我们就有真正的机会扩展我们的能力，并可能创造更强大的药物。”
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