约翰霍普金斯医学院 2025年11月3日
约翰霍普金斯医学院的新研究表明，胆绿素还原酶A（BVRA）在神经元中直接发挥保护作用，抵御氧化应激，这一作用独立于其产生黄色色素胆红素的功能。
在这项对基因工程小鼠的研究中，科学家表示，BVRA通过调节另一种关键蛋白NRF2来保护脑细胞免受氧化应激。氧化应激是指氧化剂与保护细胞的抗氧化剂之间的不平衡，而NRF2则调控细胞中保护性蛋白和抗氧化剂的水平。氧化应激是包括阿尔茨海默病在内的神经退行性疾病的标志。
由美国国立卫生研究院资助的研究报告于9月30日发表在《美国国家科学院院刊》上。
"我们的研究确定BVRA是细胞防御中的关键角色，对衰老、认知和神经退行性变具有深远影响，"约翰霍普金斯大学医学院药理学、精神病学和神经科学副教授Bindu Paul（硕士、博士）说道，她领导了这项研究。
"BVRA的这一作用可能成为药物靶点，以减缓阿尔茨海默病等神经退行性疾病的进展。"
Solomon H. Snyder博士，共同通讯作者，神经科学、药理学和精神病学杰出服务教授
这项新研究建立在之前由NIH资助的约翰霍普金斯工作基础上，该工作发表在《细胞化学生物学》上，表明胆红素在小鼠大脑中起到抗氧化剂的作用。最近，在发表于《科学》杂志的一份报告中，该色素被证明可以保护小鼠免受疟疾最严重的影响。
在最近的研究中，科学家首先对小鼠进行基因工程改造，使其缺乏产生BVRA和NRF2蛋白的基因。然而，这些小鼠均未能存活，表明这两种蛋白可能存在重要相互作用。
接下来，在仅缺乏BVRA的基因工程小鼠中，科学家表示NRF2功能异常，其靶基因产生的抗氧化剂减少。在细胞培养中，研究团队进一步表明BVRA和NRF2在物理上结合，并以此调控参与保护脑细胞的基因。这两种蛋白调控的基因包括参与氧气运输、免疫信号传导和细胞"动力室"线粒体最佳功能的基因。
重要的是，这一功能不需要BVRA产生胆红素。然后，科学家团队生成了无法产生胆红素的BVRA突变体。科学家表示，这些突变体保留了调节NRF2的能力，并在小鼠中保护了神经元。
"这项工作表明，BVRA不仅产生胆红素，实际上还是帮助保护神经元免受损伤的关键细胞过程的分子整合器，"第一作者Chirag Vasavda（医学博士、哲学博士）说道，他是哈佛医学院和马萨诸塞州总医院的医师，作为约翰霍普金斯大学医学博士/哲学博士学生进行了这项研究。
"这项工作突显了机制发现的长期价值，"论文共同第一作者、研究生Ruchita Kothari说道。
"我们的研究确定了BVRA的一个重要非经典功能，该功能在神经元信号传导中发挥关键作用，可能被用于治疗获益，"Paul说道。
Paul表示，在未来的实验中，她旨在评估在阿尔茨海默病小鼠模型中BVRA和NRF2连接如何出现异常。
约翰霍普金斯研究人员表示，这项研究是跨多个机构的科学家团队持续多年的努力成果，整合了神经科学、生物化学、基因组学和临床医学的专业知识。
"我们的努力凸显了长期投资科学研究以应对复杂生物挑战的多学科合作的力量，"Paul说道。
这项研究的资金支持来自美国心脏协会和Paul Allen基金会脑健康与认知障碍倡议、美国国立卫生研究院（R01AG071512, R21AG073684, NIH AG077396, NS101967, NS133688, P01CA236778, R01AGs066707, U01 AG073323, P50 DA044123）、Solve-ME基金会、约翰霍普金斯大学的催化剂奖、美国国防部、Valour基金会、Wick基金会、美国退伍军人事务部卓越奖、Louis Stokes退伍军人医疗中心的资源和设施、Lincoln Neurotherapeutics研究基金、Cleveland基金会的Leonard Krieger基金、Meisel & Pesses家族基金会以及一位匿名捐赠者。
除Paul、Snyder、Vasavda和Kothari外，参与这项研究的其他科学家还包括来自约翰霍普金斯的Suwarna Chakraborty、Sunil Jamuna Tripathi、Shruthi Shanmukha、Priyanka Kothari和Adele Snowman；来自南卡罗来纳医科大学的Navneet Ammal Kaidery、Samaneh Saberi、Julia Lefler、Michael C. Ostrowski、Sudarshana Sharma和Bobby Thomas；来自贝勒医学院的Ryan Dhindsa；来自凯斯西储大学医学院的Kalyani Chaubey和Andrew A. Pieper；来自美国国立卫生研究院的Lakshminarayan Iyer和L. Aravind；以及来自罗马智慧大学的Eugenio Barone。
来源：
约翰霍普金斯医学院
期刊参考：
Vasavda, C. (2025). 胆绿素还原酶A是保护性NRF2信号传导的主要决定因素。《美国国家科学院院刊》。
发布于：医学科学新闻 | 医学研究新闻
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