2021年新冠疫情高峰期，克里斯汀·沃爾（Kristin Wall）怀上了二胎。她的医生告知，关于新冠疫苗在孕妇中的安全性和有效性知之甚少。来自"孕前已接种者"的观察性数据表明疫苗安全，因此她可以接种，但仍需自行权衡风险与收益。
沃爾是美国佐治亚州亚特兰大埃默里大学（Emory University）的流行病学家，具备罕见的健康风险评估能力。但她坦言这种经历极为普遍，且绝非新冠特有。沃爾指出，孕期涉及重要医疗决策时，人们往往依赖有限或间接信息。妊娠会改变人体代谢和药物分布方式，导致原本对非孕妇效果可预测的药物在孕妇体内产生截然不同的反应。
目前已有充分证据表明，基于大规模接种数据和后续临床试验，采用信使RNA（mRNA）技术的新冠疫苗、流感疫苗及其他非活病毒疫苗在孕期普遍安全有效。部分抗过敏药、抗抑郁药和抗生素也被证实孕期可用。尽管美国前总统特朗普提出异议，对乙酰氨基酚（泰诺的主要成分）仍被视为安全药物。然而某些药物风险明确，例如抗癫痫药丙戊酸钠（sodium valproate）在孕期使用可导致严重发育障碍。
美国统计显示超90%孕妇在孕期服用药物。但止吐药、部分抗炎药及过去十年批准的绝大多数新药，其安全性和有效性仍不明确，因从未在孕妇群体中进行测试。出于对不良后果的担忧及政策限制，孕妇长期被排除在临床试验之外。公共卫生部门和医疗机构只能依赖动物实验、非孕妇试验及上市后观察性研究等间接证据制定指南。
"数据缺口巨大，"沃爾强调。她与团队已成功设计埃博拉、艾滋病及妊娠特有疾病的孕妇临床试验，在保障受试者及其婴儿健康的同时获取可靠数据。基于此经验，他们开发了工具指南以帮助其他研究者纳入孕妇受试者。但物流、法规和伦理障碍依然存在。
丹妮丝·阿斯蒂尔（Denise Astill）在明确用药指南出台前服用了丙戊酸钠，其双胞胎女儿四岁时被诊断出认知障碍、听力问题、肾功能损伤、自闭症及多动症等多种健康问题。她据此在奥克兰创立"胎儿抗惊厥综合征新西兰"慈善组织，为孕期抗癫痫用药提供指导。她认为真正的进步关乎"医疗公平"，"当我们的医疗体系和研究都以男性为基础时，我们真能做出知情选择吗？"
沙利度胺的持久影响
妊娠期研究的谨慎态度源于二十世纪中叶的医疗灾难。1950年代末，沙利度胺（thalidomide）作为晨吐治疗药物在46国上市，但从未经过孕妇测试。医生很快发现服用该药的孕妇所生婴儿出现肢体缺失或缩短的病例激增。
1960年代初，研究证实该药导致超10,000名儿童先天畸形后被撤市。这场灾难重塑了药品监管体系，更严格的测试标准最终将孕妇排除在外。1964年《赫尔辛基宣言》将孕妇归类为"脆弱群体"，与无法知情同意的儿童或严重认知障碍者并列。1977年，美国药品监管机构不仅禁止孕妇，甚至将"育龄妇女"全部排除在临床试验之外。尽管1980-90年代美国国立卫生研究院要求纳入女性受试者，孕妇因"脆弱群体"标签仍被边缘化。
近十年部分限制有所松动。世界卫生组织（WHO）现已建议将孕妇视为"复杂群体"而非"脆弱群体"，尽可能纳入试验。但进展缓慢：2008-2023年美国药物试验分析显示，仅不足1%明确包含孕妇受试者（见"入组缺口"），欧盟提交的试验中孕妇参与率更低于0.4%。
疗法获批后，证据积累往往耗时漫长。新冠疫苗因接种人群庞大而快速积累数据，疫情结束时多数国家已推荐孕妇接种。但美国食品药品监督管理局（FDA）批准药物的回顾研究显示，若上市时孕期安全性未知，平均需27年才能获得足够安全评级证据。
"医生和孕妇面临艰难抉择：使用风险未知的药物治疗，或放任疾病不治，"布朗大学统计学家艾莉莎·比林斯基（Alyssa Bilinski）指出，"有时'咨询医生'是好建议，但绝不能替代数十年的研究投入不足。"
比林斯基的研究表明，将孕妇排除在随机对照试验外弊远大于利。去年她团队分析两类风险：药物有害时在孕妇中测试的风险，以及完全不测试的风险。模型估算若沙利度胺在200名孕妇的试验中测试，约33名儿童会受害，但此类试验本可预防约8,000例先天畸形——相当于1956-1962年全部沙利度胺相关病例的99.6%。
相同模型还显示，若孕妇未被排除在早期新冠疫苗试验外，本可挽救生命。2020年12月美国药监局首次授权疫苗时，缺乏妊娠特异性数据。尽管未限制接种，疾控中心（CDC）直到2021年8月才强烈推荐孕妇接种——此时孕妇接种率已显著落后于普通人群。研究结论指出，若临床试验提前提供妊娠数据，疫苗接种率提升和感染减少本可预防2021年3-11月美国20%的新冠相关孕产妇死亡和死产，总计超200例死亡。
比林斯基强调："人们常认为风险仅来自服药，但无所作为可能更危险，使孕妇和胎儿暴露于失控疾病或严重感染中。缺失试验的结果往往是双输局面。"
破除障碍
伦敦大学学院产科专家安娜·戴维（Anna David）指出，纳入孕妇的障碍部分真实存在，部分仅为误解。常见误区是认为孕妇不愿参与试验，而实际经验表明：提供充分试验信息后，她们能做出知情同意且多数愿意参与。
另一误解是认为试验中无法评估胎儿健康状况。"这完全错误，作为胎儿医学专家，我每天都在做，"戴维说。为便于追踪和比较风险，她团队开发了针对孕妇及胎儿问题的标准定义和分级量表，包括胎儿成像可检测的生长障碍和积液问题。2021年发布的这些工具已被纳入孕妇药物试验，获数十篇论文引用，正接受监管机构验证。
尽管如此，戴维表示药企仍常对孕妇试验犹豫不决，部分源于对不良结果引发声誉损害的恐惧。"想象'新药导致不良结局'的头条新闻，没人想要这种局面，"她说。
研究者获取保险也面临困难。保险公司评估试验风险时依赖历史数据，但因孕妇试验稀少，缺乏先天畸形等并发症的参考信息，导致保险公司常拒绝承保或收取高额保费。
证据表明新冠mRNA疫苗孕期普遍安全，但多数药物仍缺乏此类数据。即便保险到位，孕妇临床试验通常比其他试验更昂贵，需要专业技术和基础设施。日内瓦非营利组织Concept Foundation估算，专为孕期开发的药物比其他治疗领域多耗570万美元，主要源于安全性和有效性研究的额外成本。
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