聚焦心力衰竭 | 超越甾体类MRA：重新思考心力衰竭中的MR阻断治疗Focus on Heart Failure | Beyond Steroidal MRAs: Rethinking MR Blockade in HF - American College of Cardiology

盐皮质激素受体拮抗剂(MRAs)是射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)治疗的基石。然而，对于射血分数保留或轻度降低的心力衰竭(HFpEF/HFmrEF)患者，相关证据一直不一致，不足以支持在HFpEF/HFmrEF中使用甾体类MRAs。TOPCAT试验总体结果为中性，尽管美洲亚组分析表明螺内酯可能带来潜在益处。最近在ACC.26上公布的SPIRIT-HF研究并未证明螺内酯对HFpEF/HFmrEF有益；然而，该试验受到新冠疫情导致的入组中断限制，超过一半的患者停止了研究药物治疗。综合来看，并考虑到两项试验的局限性，现有证据不足以支持在HFpEF/HFmrEF中使用甾体类MRAs。

非奈利酮的出现

非奈利酮(finerenone)是一种非甾体类MRA，具有选择性受体结合、独特的共调节因子相互作用以及平衡的心肾分布——这些特性共同产生比传统甾体类MRAs更具针对性的转录谱。

在实践中，这转化为更少的脱靶激素效应、更有利的耐受性特征以及与甾体类MRAs相比观察到的较低高钾血症发生率。

其临床开发在心肾代谢领域遵循了一条独特路径，首先基于FIDELIO-DKD、FIGARO-DKD和FIDELITY汇总分析获得慢性肾脏病(CKD)合并2型糖尿病(T2D)的监管批准，随后扩展至心力衰竭领域。在FINEARTS-HF研究中，非奈利酮使6,016名LVEF≥40%的心力衰竭患者的心力衰竭恶化事件和心血管死亡复合终点降低了16%(风险比，0.84；95% CI，0.74-0.95；p=0.007)，这支持美国食品药品监督管理局(FDA)于2025年7月批准其用于HFpEF/HFmrEF。

临床实践中的安全性：eGFR下降和高钾血症

与其它指南指导的药物治疗一样，可能导致非奈利酮早期停药的因素有两个：估算肾小球滤过率(eGFR)的早期下降和高钾血症。

eGFR下降约在前一个月内发生，幅度约为2-3 mL/min/1.73 m²，似乎是血流动力学性的且可逆的。FINEARTS-HF一项预先设定的分析表明，这种下降并不预示更差的心血管结局，与安慰剂组中自发的eGFR下降不同。同样，在FIDELITY汇总分析中，无论早期eGFR变化轨迹如何，临床获益均得以保留。这些发现与其他心力衰竭疗法一致，支持在不提前停用疾病修饰药物的情况下耐受轻度肌酐升高。

高钾血症仍然是一个令人担忧的问题，但通过常规监测似乎可管理。在FINEARTS-HF研究中，非奈利酮治疗组中14.3%的患者出现血钾>5.5 mmol/L，而安慰剂组为6.9%；然而，因高钾血症而停药的情况很少见(1.7% vs. 0.6%)，且未报告致命事件。作为参照，在TOPCAT美洲队列中，接受螺内酯治疗的患者中有25.2%出现血钾>5.5 mmol/L(安慰剂组为8.9%)。一项针对CKD患者的靶向试验模拟进一步表明，与螺内酯相比，非奈利酮的高钾血症发生率较低(17.2% vs. 26.4%)。

实施与未来方向

尽管具有良好的疗效-安全性特征，但仍存在实施障碍。非奈利酮每月约700美元——而仿制药螺内酯约10美元——成本和预先授权要求可能限制其使用。在CKD合并T2D患者中，非奈利酮在真实世界中的采用率已经有限，这反映了在心力衰竭注册研究中其他循证疗法中普遍存在的治疗惰性。

目前的ACC/AHA心力衰竭指南发布于FINEARTS-HF之前，预计指南将纳入非奈利酮——可能与SGLT2抑制剂一起被列为IIa类推荐。值得注意的是，FINEARTS-HF亚组分析证实，非奈利酮在心力衰竭患者中与同时使用SGLT2抑制剂时的益处得以保留，而CONFIDENCE试验则证明在CKD合并T2D患者中，联合使用可进一步降低蛋白尿。这些试验共同为在整个心肾代谢谱系中采用联合治疗提供了依据。

正在进行的CONFIRMATION-HF试验将评估在心力衰竭住院后早期启动非奈利酮加恩格列净与常规护理相比的效果，这将进一步指导将非甾体类MRAs与SGLT2抑制剂联合使用的策略。

正在进行的针对心力衰竭的非奈利酮试验还有多项。特别值得关注的是FINALITY-HF，该试验评估在因不能耐受甾体类MRAs而无法接受治疗的HFrEF患者中使用非奈利酮的效果——可能填补了真实世界实践中因高钾血症担忧而限制使用这一有效药物类别的空白。

关键要点

非奈利酮是首个在HFpEF/HFmrEF关键性试验中证明明确获益的MRA。其安全性特征使其成为治疗算法中的重要补充，并可能扩展至因不能耐受甾体类MRAs而无法接受治疗的HFrEF患者，但需等待更多试验数据。然而，要实现这一潜力，需要克服治疗惰性，因为治疗惰性已延迟了心力衰竭药物治疗中每一项重大进展的采用。

本文由Alberto Pinsino, MD撰写，他是纽约长老会医院、哥伦比亚大学欧文医学中心心血管疾病研究员。

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