在过去十年中，科学家们认识到癌症并非仅由肿瘤细胞驱动。肠道微生物组的紊乱通过影响基因组稳定性、免疫逃逸和肿瘤微环境，与癌症的发展和进展相关联。
与此同时，免疫检查点抑制剂（ICIs）等免疫疗法已经改变了癌症治疗——但患者的反应差异很大，许多患者表现出原发性或获得性耐药。测序技术的进步揭示了肠道微生物组成可以影响谁对免疫疗法有反应，这提出了一个可能性：可以通过修改微生物组本身来改善治疗效果。
目前，粪便微生物移植（FMT）、饮食和靶向微生物疗法等方法正在被探索作为癌症治疗的辅助手段，为基于微生物组的精准肿瘤学开辟了新时代。
在没有肠道细菌的小鼠中，anti-PD-1或anti-CTLA-4等免疫疗法根本不起作用——但通过FMT或补充有益细菌可以恢复反应。
—Arielle Elkrief，蒙特利尔大学医院中心(CHUM)
蒙特利尔大学医院中心(CHUM)的临床科学家兼CHUM微生物组中心联合主任Arielle Elkrief一直站在这一研究的前沿。她向《药物发现新闻》(DDN)解释道："2015年和2018年的科学家发现，肠道微生物组对癌症免疫疗法的反应至关重要。在没有肠道细菌的小鼠中，anti-PD-1或anti-CTLA-4等免疫疗法根本不起作用——但通过FMT或补充有益细菌可以恢复反应。我们后来观察到，接受免疫疗法治疗的患者如果接触抗生素，生存率会更差。这促使研究人员尝试在临床试验中修改肠道微生物组，以提高免疫疗法的疗效。"
基于这些见解，Elkrief和她的团队设计了2期FMT-LUMINate试验，测试移植健康供体微生物组是否能够增强黑色素瘤和非小细胞肺癌(NSCLC)患者对免疫疗法的反应。
有害细菌的作用
在该研究中，患者在开始ICI治疗前通过口服胶囊接受单次FMT。供体选择过程非常严谨：只接受没有任何既往病史的健康个体，且他们的粪便和健康状况由安大略省伦敦市的一个专门团队对传染性生物体进行了彻底筛查。
接受FMT的患者所经历的反应率远远超过单独使用免疫疗法通常所见的情况。例如，在NSCLC队列中，当在anti-PD-1疗法前给予健康供体FMT时，80%的患者（20人中的16人）经历了可测量的肿瘤缩小——这明显高于anti-PD-1单药治疗通常预期的39-45%。在黑色素瘤队列中，75%的患者（20人中的15人）对FMT和双重检查点阻断（anti-PD-1加anti-CTLA-4）的组合有反应，超过了该方案历史上通常看到的50-58%的反应率。这些早期结果表明，重塑肠道微生物组可能是帮助患者克服检查点抑制剂耐药性的有力工具。
虽然临床结果令人印象深刻，但Elkrief强调理解作用机制同样重要。她的实验室使用鸟枪法宏基因组学进一步研究了患者的微生物组，发现"仅靠供体植入物不足以产生临床反应"。她指出，"看起来更重要的是消除患者自身具有免疫抑制作用的肠道微生物组。"
在研究中，与无反应者相比，有反应者的有害细菌物种显著减少，经常出现Enterocloster citroniae、Enterocloster lavalensis和Clostridium innocuum的耗竭。Elkrief说："我们观察到这些有害分类群的损失导致了免疫细胞、细胞因子谱和系统代谢途径的重塑，可能增强了抗肿瘤反应。"
为了测试有害细菌的减少是否驱动了患者的反应，研究人员转向了小鼠。他们首先用抗生素处理动物以清除其原生肠道细菌，然后将它们移植了在临床试验中对FMT反应良好的患者的粪便。这些小鼠对检查点抑制剂的反应增强，与临床结果相匹配。接下来，研究小组重新引入了在FMT后丢失的特定有害细菌，治疗效果减弱，证实了去除这些微生物是关键。
跨癌症类型的治疗
微生物组调控的前景不仅限于黑色素瘤和肺癌。在发表在《自然医学》上的一项类似研究中，研究人员在转移性肾细胞癌患者中进行了2期TACITO试验，将FMT与免疫治疗药物派姆单抗(pembrolizumab)和靶向治疗阿昔替尼(axitinib)结合使用。
尽管该试验关注的是不同的癌症类型和治疗方案，但对微生物组变化的初步分析揭示了与FMT-LUMINate研究中观察到的相似结果——接受供体FMT的患者在治疗后肠道微生物多样性和组成发生了显著变化，并且基线物种的更大损失与更长的无进展生存期相关。这些发现进一步支持了肠道生态系统的变化可能在多种癌症类型和治疗组合中发挥关键作用的观点。
潜在的影响是巨大的。除了FMT之外，精准的微生物组干预可以针对个别患者量身定制，使用计算模型来预测哪些细菌必须被抑制或鼓励以获得最佳的免疫反应。这些方法可以补充现有的癌症疗法，将微生物组调控从实验概念转变为标准护理的联合疗法。
然而，将这些发现转化为广泛的临床实践并非没有挑战。对一小部分患者施用FMT是可行的，但扩大到更大的试验——或在数百或数千名患者中常规使用——会带来物流和监管方面的障碍。Elkrief现在正在领导一项更大的随机试验，涉及128名黑色素瘤患者，称为Canbiome2试验，旨在确认并扩展有希望的2期研究结果。虽然早期经验显示物流或安全挑战较少，但该研究正在准备应对扩大微生物组疗法的复杂性，包括供体可用性以及供体间和供体内的变异性。
肿瘤学的新时代
FMT-LUMINate和TACITO试验表明，微生物组是塑造对肿瘤免疫反应的积极参与者。通过去除具有免疫抑制作用的细菌和支持有益的微生物群落，研究人员正在发现新的方法，使免疫疗法对先前获益有限的患者更加有效。
通过谨慎的科学、严格的临床试验和创新的转化策略，FMT等疗法可能很快从实验性干预措施转变为癌症护理中的常规工具。基于微生物组的治疗方法可以与现有疗法结合，根据每位患者独特的微生物环境进行定制，并应用于一系列癌症类型。展望未来，计算模型和精准生物疗法可能允许临床医生设计微生物组修改，优化免疫反应，减少副作用，并克服治疗耐药性——创造一个由微生物组指导的精准肿瘤学新时代。
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