约3%被诊断为非小细胞肺癌(NSCLC)的患者存在ALK基因突变。十年前，对于这类患者——他们通常较为年轻、从未吸烟且在疾病晚期才被确诊——最佳治疗方案是化疗。但这种治疗仅能抑制肿瘤生长约六个月。
在过去的十年中，几代被称为酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的药物已经问世，能够更好地对抗这种突变。这些TKIs与ALK蛋白结合，减缓或阻止癌细胞的生长。2024年，美国食品药品监督管理局(FDA)批准了最新的TKIs——劳拉替尼。研究表明，该药物能够阻止携带ALK突变的癌症扩散或转移，效果可持续至少五年。
"我们希望能超过五年，但这已经比我们过去取得了巨大的飞跃，"波士顿丹娜—法伯癌症研究所的胸腔肿瘤学家朱莉娅·罗托说。
针对晚期肺癌的大部分研究都集中在寻找新的药物靶点和改进疗法以超越药物耐药性。研究人员正在使用疗法来调动免疫系统、以创新方式攻击突变以及递送高剂量的靶向化疗。希望延长患者生命的晚期疾病疗法最终也能用于早期疾病治疗。
构建免疫力
自2015年首次用于肺癌治疗的免疫疗法正在提高生存率。这对最常见的肺癌类型NSCLC尤其有效。这种类型——通常由吸烟引起，但也可能由氡和石棉暴露导致——占所有肺癌病例的85%。
该疗法对小细胞肺癌(SCLC)也可能有效，这种类型通常由吸烟引起，仅占肺癌诊断的约15%。晚期SCLC的疗法尤为重要，因为这种疾病极具侵袭性，通常直到进展到更难治疗的阶段才被发现。
FDA于2025年批准的免疫疗法药物塔拉妥单抗是第一种可以替代化疗作为复发SCLC患者治疗方案的药物。
塔拉妥单抗的靶点是一种名为DLL3的蛋白质。加利福尼亚州千橡市的生物制药公司安进的研究人员发现，DLL3在SCLC肿瘤中过度表达，但在健康肺组织中不存在。这使得该蛋白质成为双特异性T细胞衔接器(BiTE)疗法的理想靶点。
BiTE疗法通过衔接分子召集免疫细胞T细胞来摧毁癌细胞，该衔接分子有两个臂——一个与T细胞上的CD3蛋白结合，一个与SCLC肿瘤上的DLL3结合。一旦连接，免疫细胞就能摧毁肿瘤。然后T细胞增殖并攻击附近其他癌细胞。
在去年发表的一项研究中，509名之前接受过化疗且癌症已进展的SCLC患者分别接受了塔拉妥单抗或进一步化疗。服用塔拉妥单抗的患者中位总生存期为13.6个月，而接受化疗的患者为8.3个月。
安进公司研发与肿瘤学高级副总裁安吉拉·考克森表示，公司正在进行临床试验，测试塔拉妥单抗在早期护理中的应用，并尝试将其与其他标准护理联合使用。安进还生产了一种用于急性淋巴细胞白血病的BiTE疗法药物——博纳妥单抗，并正在临床试验中测试另一种名为AMG509的药物作为晚期和早期前列腺癌的治疗方法。
解决问题
癌症在生物学上具有适应性，随着时间推移，通常会对疗法产生耐药性。应对这一挑战需要更多的免疫疗法、靶向疗法和联合疗法。
"药物开发不仅仅是寻找新的靶点，"美国肺脏协会发言人、胸腔医学肿瘤学家埃里克·辛吉说，"还要努力领先于肿瘤在进化方面的变化。这正是当前的一个研究领域；试图克服患者接受靶向治疗时可能出现的耐药机制。"
例如，患有4期NSCLC并接受抑制表皮生长因子受体(EGFR)药物治疗的患者——EGFR与NSCLC相关——在癌症开始产生耐药性前可能有18-20个月的"平稳期"。辛吉说，一旦发生这种情况，其他选择只能再提供六个月到十个月的时间。
研究人员表示，塞瓦贝替尼是NSCLC的一种有望减缓耐药性的药物。塞瓦贝替尼是一种可逆的小分子抑制剂，靶向参与细胞生长的HER2蛋白突变，该蛋白在某些癌症(包括乳腺癌、卵巢癌和胃癌)中过度产生。过多的这种蛋白可导致癌细胞更快地生长和扩散。该药物于2025年底获得FDA批准用于肺癌治疗。
塞瓦贝替尼与HER2和EGFR蛋白结合并抑制其活性。该药物减缓肿瘤生长并阻止其形成生长和复制所需的血管。
使塞瓦贝替尼区别于其他药物的是其可逆结合。当药物与肿瘤共价或不可逆地结合时，其靶向的蛋白质可能会发生突变。这种突变可能改变结合位点的形状，使药物无法再到达其目标，从而导致药物耐药性。然而，塞瓦贝替尼与活性位点可逆结合。因此，如果蛋白质发生突变，不会影响塞瓦贝替尼与氨基酸结合并抑制蛋白质的能力。
塞瓦贝替尼与EGFR的结合也有助于减少药物耐药性。当仅抑制EGFR时，HER2往往会过度表达。通过阻断两个靶点，该药物可以防止这种"旁路信号"并降低耐药的可能性。
在2025年的一项研究中，209名局部晚期或转移性HER2突变NSCLC患者接受了塞瓦贝替尼治疗。一个队列曾接受过一些治疗，但未接受过HER2靶向抗体-药物偶联物。另一组从未接受过任何治疗。还有一个队列之前接受过HER2靶向治疗。对于没有接受过先前治疗的患者，反应率为71%。对于已经接受过抗体-药物偶联物治疗的患者，反应率为64%，而对于接受过HER2靶向治疗的患者，反应率为38%。
去年获得FDA批准用于NSCLC的HER2抑制剂宗格替尼在先前接受过治疗(但未接受抗体-药物偶联物)的肺癌患者中显示出75%的反应率。然而，该药物是不可逆的，可能导致耐药性。
靶向化疗
第一种用于治疗NSCLC的抗体-药物偶联物是曲妥珠单抗德鲁替康，由制药公司第一三共和阿斯利康开发，于2022年获批。这类药物解决了如何将强效化疗直接递送到肿瘤并避免对身体其他部位造成不必要伤害的长期难题。
2025年，第一三共的抗体-药物偶联物达托妥单抗德鲁替康成为首个针对NSCLC患者TROP-2的药物。TROP-2是肿瘤细胞上帮助其再生的糖蛋白。达托妥单抗获批用于先前接受过化疗的EGFR突变患者。
第一三共位于新泽西州普林斯顿的晚期肿瘤临床开发负责人阿卜杜拉赫曼·拉阿德姆表示，达托妥单抗的载荷在两个方面是独特的。首先，化疗的效力是用于某些抗体-药物偶联物的药物SN-38的十倍，SN-38已被证明可抑制SCLC细胞，但不稳定且会引起严重副作用。拉阿德姆说，达托妥单抗具有非常稳定的连接子，因此副作用更少。其次，该药物半衰期短且具有膜通透性。这意味着化疗被释放到周围肿瘤环境中，不仅杀死靶向细胞，还杀死同一肿瘤中的邻近或旁观者细胞。
"德鲁替康类疗法专门设计了有效载荷和连接子，以实现局部旁观者效应，"拉阿德姆说，"还有其他靶向TROP2的抗体-药物偶联物也具有膜通透性，但并非都具有这一特性。"
在一项试验中，患者分别接受达托妥单抗和免疫疗法药物派姆单抗治疗，或接受化疗、达托妥单抗和派姆单抗的联合治疗。总体而言，接受两种或三种疗法的约55%患者的肿瘤有所反应。另一项试验发现，与接受常规化疗的患者相比，服用达托妥单抗的患者在癌症不生长的情况下存活时间更长的可能性高出25%。然而，两种药物的总生存期相同。
拉阿德姆表示，与常规化疗相比，患者可以更长时间地接受达托妥单抗治疗，因为常规化疗的累积毒性限制了治疗只能进行四到六个周期。
联合疗法
对许多胸腔肿瘤学家来说，持续疗法管线的好处是它们可以联合使用，特别是在癌症治疗的晚期阶段。
辛吉说，传统上，晚期癌症患者通常不接受手术，因为癌症已经扩散到身体的其他部位。但当有人对系统性治疗反应良好且有残留疾病时，医生现在考虑补充手术或放疗针对主要肿瘤。这不太可能治愈疾病，但手术可能有助于更长时间地控制疾病。
只有因为新疗法使人们寿命延长，这才成为可能。这些疗法还可以缩小肿瘤，使手术和放疗在后期更容易管理小面积的残留疾病。
这对于具有EGFR突变的肿瘤尤其如此。辛吉提到了2025年的一项研究，该研究调查了对晚期EGFR突变NSCLC患者，在残留疾病部位进行局部巩固治疗——手术、放疗或两者结合——是否会减缓肿瘤进展。
所有100多名参与者都接受了靶向药物奥希替尼，其中一半还提供了一种或两种局部疗法。接受额外治疗的患者与仅服用药物的患者相比，无肿瘤进展期长了八个月——分别为25个月和17个月。
"对于4期来说，这一直不是标准做法，因为我们认为患者不会从手术或放疗等局部治疗中受益，"辛吉说。现在，药物使人们存活时间更长，这些局部干预可能是值得的。"如果他们在受益于药物后仍然有一些残留疾病，是否有必要请外科医生介入？"
迈向预防
肺癌疫苗的研究仍处于早期阶段。只有少数疫苗正在研究用于治疗，通常是在针对晚期疾病患者的临床试验中。到目前为止，小样本人群的结果显示获益甚微。伦敦大学学院癌症研究所的胸腔肿瘤学家玛丽亚姆·贾马尔-汉贾尼对LungVax这种潜在的预防性肺癌疫苗寄予更高期望。
贾马尔-汉贾尼是计划今年夏天开始的LungVax I期和II期试验的主要研究人员。与其他正在测试的疫苗类似，该试验将重点治疗1期肿瘤患者，以预防手术后的复发。但它还将包括一些患肺癌风险较高的人。英国国家医疗服务体系有一个强有力的肺癌筛查计划，一些接受筛查的人将被提供该疫苗，以评估其作为预防性治疗的潜力。
LungVax是通过分析公共数据集创建的，以识别NSCLC中高度预测癌细胞上危险信号蛋白或新抗原的突变。这使其区别于其他正在测试的疫苗，因为它旨在在这些异常细胞癌变之前靶向并杀死它们。(其他正在测试的肺癌疫苗侧重于HER2、MUC1和CLDN6等抗原。)在英国牛津大学免疫学家的协助下，研究人员使用了类似于COVID-19疫苗中使用的病毒载体，但副作用更少。
1期肿瘤患者将在手术后三个月内接受疫苗接种，以帮助消灭扫描无法发现的微小残留癌细胞。贾马尔-汉贾尼说，20%到30%的人会在三年内复发，而LungVax可能有助于防止这些病例中的癌症复发。
所有这些关于疗法的工作并没有改变一个基本事实：肺癌是全球致死人数最多的癌症类型。SCLC的五年生存率约为9%，而NSCLC约为32%。治疗的有效性通常归结为它们能为患者的生命增加多少个月。有些人可能会增加几年。大多数研究人员甚至不愿意提及治疗方法具有治愈性。
但进展仍然令人鼓舞。研究人员越来越能够发现并抑制不同类型癌症的生长。疗法越来越针对患者的特定病情。而且即将出现的疫苗可能会延长复发前的时间——甚至可能预防癌症的首次发生。
前路依然漫长。肺癌诊断可能仍会让人感到恐惧。但研究人员凭借对这种疾病更精确的了解，正在稳步建立一系列可能战胜这一最致命肿瘤学敌人的治疗方法。
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