三阴性乳腺癌(TNBC)是最具侵略性和最难治疗的乳腺癌类型之一，但威尔康奈尔医学院领导的一项新研究提出了一种令人惊讶的阻止其扩散的方法。研究人员发现，一种名为EZH2的酶驱动TNBC细胞进行异常分裂，从而使它们能够迁移到远端器官。这项临床前研究还发现，阻断EZH2的药物可以恢复分裂细胞的秩序，并阻止TNBC细胞的扩散。
"转移是三阴性乳腺癌患者生存几率低的主要原因，"威尔康奈尔医学院Sandra和Edward Meyer癌症中心的心胸外科Ford-Isom研究教授、资深作者Vivek Mittal博士说。"我们的研究表明了一种新的治疗方法，可以在转移开始前阻止它，帮助患者战胜这种致命癌症。"
10月2日发表在《癌症发现》(Cancer Discovery)杂志上的这些发现，挑战了流行的观点，即癌症治疗应该将肿瘤细胞中已经发生的细胞分裂错误推向临界点以上以诱导细胞死亡。当正常细胞分裂时，染色体——携带基因的DNA"包裹"——被复制并平均分裂成两个子细胞。这一过程在许多癌细胞中变得混乱，导致染色体不稳定性：在多个子细胞中出现过多、过少或混乱的染色体。
"我发现试图通过增加染色体不稳定性将癌细胞推向边缘有点令人担忧，因为如果你没有达到正确的水平，可能会适得其反地导致更具侵略性的疾病，"Mittal博士说。"相反，我们的发现表明，通过靶向EZH2恢复细胞分裂的秩序可以阻止它们扩散。"
第一作者Shelley Yang Bai博士在威尔康奈尔医学院攻读研究生时开始这项工作，现在是Mittal博士心胸外科的博士后研究员。当时在纪念斯隆凯特琳癌症中心的Samuel Bakhoum博士共同领导了这项研究。
表观遗传学与转移的联系
TNBC原发肿瘤中约5%的细胞极有可能发生转移，这些细胞具有独特的特征，如不同的代谢、增加的染色体不稳定性和改变的表观遗传学——对DNA或其相关蛋白的修饰，这些修饰并不直接改变遗传密码。
Mittal博士的团队发现了一个可疑的罪魁祸首，可能是触发这些特定癌细胞转移的原因：EZH2。这种蛋白质通常会改变DNA在细胞中的包装方式。但癌症通常通过增加EZH2的产生来劫持它。在TNBC中，这种过度生产导致关键基因沉默，而这些基因是染色体在细胞分裂过程中正确分离所必需的，并导致严重的错误。
在分析乳腺癌患者的数据时，Bai博士发现，EZH2水平较高的患者，其肿瘤细胞也具有更多的染色体改变。这为进一步的实验室实验提供了线索。当使用FDA批准的用于治疗某些癌症的药物tazemetostat抑制EZH2时，细胞系中的染色体不稳定性降低，而通过基因手段提高EZH2水平则增加了细胞分裂的错误。
此外，具有升高EZH2水平和染色体不稳定性的原发肿瘤的小鼠模型，与缺乏EZH2的肿瘤相比，显示出增加的肺转移，证实了EZH2水平、染色体不稳定性和转移之间的直接联系。但EZH2是如何驱动不稳定的呢？
染色体混乱
研究小组发现，EZH2使tankyrase 1基因沉默，该基因通常确保染色体分离机制在细胞分裂过程中正常工作。这引发了一连串反应——tankyrase 1的减少导致另一种称为CPAP的蛋白质过度积累。这促使细胞的中心体——将染色体分开的结构——不受控制地增殖，导致错误地分裂成三个或更多子细胞。
研究小组表明，抑制EZH2恢复了平衡，显著减少了临床前模型中的转移。"我们首次以机制方式将EZH2（一种表观遗传调节因子）与染色体不稳定性联系起来，"Bai博士说。
EZH2抑制剂可能是第一种能够直接抑制染色体不稳定性药物。"这项研究通过靶向转移的根本原因，为治疗三阴性乳腺癌提供了一种有希望的新方法，"威尔康奈尔医学中心NewYork-Presbyterian的临床外科副教授（待任命）、外科肿瘤学家、该研究的作者Magdalena Plasilova博士说。"我亲眼目睹了转移对患者的毁灭性影响，这为改善结果和提高生存率带来了希望。"
虽然Tazemetostat可以重新用于TNBC治疗，但其他药物可能具有相似或更好的效果。"我们的发现为临床试验打开了大门，可以在高风险乳腺癌以及可能其他也以染色体不稳定性为标志的癌症（如肺腺癌）中测试EZH2抑制剂，"同时也是威尔康奈尔医学中心Englander精准医学研究所成员的Mittal博士说。目前，他正在计划合作进行临床试验中的安全测试。
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