研究人员报告称，美国国立卫生研究院新资助的一项研究正在推进阿尔茨海默病治疗的潜在新方法。研究焦点是一种在大脑中产生微量但重要气体的蛋白质。
这种蛋白质被称为胱硫醚γ-裂解酶(CSE)——因其产生具有臭鸡蛋气味的硫化氢气体而闻名——似乎在记忆形成过程中发挥关键作用。该发现来自基因工程小鼠实验，研究负责人约翰霍普金斯大学医学院药理学、精神病学和神经科学副教授Bindu Paul博士表示。
发表在《美国国家科学院院刊》上的这项研究旨在更好地了解这种蛋白质的工作机制，以及增强其活性是否可以帮助保护脑细胞并减缓阿尔茨海默病等神经退行性疾病。
硫化氢可能保护脑细胞
早期研究表明，硫化氢可以帮助保护小鼠的神经元。然而，大量硫化氢具有毒性，直接将其输送到大脑是不安全的。科学家们正在尝试了解如何安全地维持神经元中自然存在的极微量水平。
研究新发现表明，缺乏CSE酶的基因工程小鼠会出现记忆和学习问题。Paul表示，这些小鼠还表现出氧化应激增加、DNA损伤和血脑屏障完整性减弱——这些都是与阿尔茨海默病相关的常见特征。
多年研究的延续
目前的工作建立在神经科学、药理学和精神病学名誉教授Solomon Snyder博士领导的早期研究基础上。2014年，他的团队报告称CSE支持亨廷顿病小鼠的大脑健康。研究人员使用了缺乏CSE蛋白的小鼠，这些小鼠最初于2008年开发，当时该蛋白质与血管功能和血压调节有关联。
2021年，该小组发现阿尔茨海默病小鼠的CSE功能不正常，而极小剂量的硫化氢注射有助于保护大脑功能。
这些早期研究主要集中在具有与神经退行性疾病相关的额外基因突变的小鼠上。最新研究则单独考察了CSE的作用。
"这项最新工作表明，仅CSE本身就在认知功能中扮演重要角色，并可能为阿尔茨海默病的治疗途径提供新方向，"2023年从约翰霍普金斯医学院退休的共同通讯作者Snyder说。
记忆丧失与CSE缺乏相关
为了更好地了解CSE如何影响记忆，科学家们使用2008年开发的相同品系，将缺乏该蛋白质的小鼠与正常小鼠进行了比较。他们使用一种称为巴恩斯迷宫的装置测试空间记忆（记忆方向和遵循线索的能力）。
在这个测试中，小鼠学会通过寻找隐藏的庇护所来逃离明亮的光线。两个月大时，正常小鼠和缺乏CSE的小鼠表现相似，都能在三分钟内找到庇护所。然而，到六个月大时，缺乏CSE的小鼠难以找到逃生路线，而正常小鼠则继续成功。
"空间记忆的下降表明神经退行性疾病的进行性发作，我们可以将其归因于CSE的丧失，"Paul实验室的研究人员、第一作者Suwarna Chakraborty说。
大脑变化与阿尔茨海默病相似
研究人员还检查了缺乏CSE如何在细胞水平上影响大脑。海马体是学习和记忆的关键区域，依赖于新神经元的形成。这一过程的中断是神经退行性疾病的已知特征。
通过生物化学和分析方法，研究团队发现，在没有CSE的小鼠中，参与神经发生的蛋白质减少或缺失。
使用高功率电子显微镜，科学家观察到这些小鼠大脑中的结构损伤。他们发现血管有大裂缝，表明血脑屏障受损，这是阿尔茨海默病的另一个特征。此外，新形成的神经元难以到达海马体，而海马体通常是它们对记忆形成做出贡献的地方。
"缺乏CSE的小鼠在多个层面上都受到影响，这与我们在阿尔茨海默病中看到的症状相关，"Paul实验室的研究人员、共同第一作者Sunil Jamuna Tripathi说。
迈向新的阿尔茨海默病治疗方法
根据美国疾病控制与预防中心的数据，阿尔茨海默病影响着美国600多万人，且这一数字持续增长。目前，还没有治疗方法被一致证明可以阻止或减缓该疾病。
研究人员表示，针对CSE及其硫化氢产生的方法可能为开发旨在保护大脑功能和减缓疾病进展的疗法提供新途径。
研究资金与贡献者
这项研究的资金由美国国立卫生研究院、美国国防部、美国心脏协会、AHA-Allen脑健康与认知障碍倡议、Solve ME/CFS倡议、约翰霍普金斯大学催化剂奖、Valour基金会、Wick基金会、退伍军人事务部卓越奖、Louis Stokes Cleveland退伍军人医疗中心、Mary Alice Smith神经精神病学研究基金、Lincoln Neurotherapeutics研究基金、Gordon和Evie Safran神经精神病学基金以及Cleveland基金会的Leonard Krieger基金提供。
除了Paul、Snyder、Chakraborty和Tripathi外，贡献者还包括来自约翰霍普金斯的Richa Tyagi和Benjamin Orsburn；来自凯斯西储大学的Edwin Vázquez-Rosa、Kalyani Chaubey、Hisashi Fujioka、Emiko Miller和Andrew Pieper；来自德国Leibniz分析科学研究所的Thibaut Vignane和Milos Filipovic；来自Hollings癌症中心的Sudarshana Sharma；来自Darby儿童研究所和南卡罗来纳医科大学的Bobby Thomas；以及来自西弗吉尼亚大学医学院的Zachary Weil和Randy Nelson。
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