追求青春之泉可能可以追溯到几个世纪前，但在过去的二十年里，科学家们可能已经接近找到它——至少对于酵母、苍蝇和小鼠来说是这样。研究人员和长寿寻求者感兴趣的“灵丹妙药”是一种处方药雷帕霉素（rapamycin）。一些抗衰老影响者如彼得·阿蒂亚（Peter Attia）——一位医生和受欢迎的播客主持人，在他最近的畅销书《长寿》（Outlive）中专门用一章来介绍这种药物——对其潜力着迷。但雷帕霉素是否真的能延长寿命并增加人们无病痛的年份仍然是一个未解的问题。
多年来的小鼠研究表明，雷帕霉素是“最强大和可重复的药物”，能够增加寿命并减缓衰老过程。西雅图华盛顿大学的长期雷帕霉素研究员马特·凯伯林（Matt Kaeberlein）最近共同创立了一家盈利性的长寿技术公司Optispan，他表示：“如果你给已经功能下降的老年小鼠使用雷帕霉素，它们的功能会恢复。”有些人抓住这些结果开始低剂量服用该药物，尽管其有效性和安全性仍有诸多未知。这是因为该药物于1999年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于器官移植患者的免疫抑制；一旦药物上市，医生可以将其用于任何病症。但威斯康星大学麦迪逊分校分子生理学老化实验室主任达德利·拉明（Dudley Lamming）去年在《自然老龄化》（Nature Aging）上共同撰写了一篇关于雷帕霉素研究的全面综述，他表示：“等待科学进展可能是更安全的选择。”
雷帕霉素在体内的作用是什么？
雷帕霉素通过抑制一种称为mTOR（机械靶标蛋白激酶）的信号酶起作用，mTOR是身体和大脑中大多数细胞的基本决策者。该蛋白质的主要功能是感知营养是否充足或匮乏。当食物充足时，mTOR会指示细胞生长和分裂。当食物稀缺时，细胞会减少复制，身体则转向修剪和调整现有组织。任何在COVID-19封锁期间花时间修理家中以前被忽视的部分的人都能感同身受。“细胞将能量集中在回收受损蛋白质、修复受损线粒体等细胞器，并上调其他可能有助于保持基因组DNA完整和稳定的细胞防御机制。”拉明说。结果是细胞、组织和器官系统比之前更健康。
这种营养感应作用如此重要，以至于从单细胞变形虫到人类，几乎每种生物都存在mTOR，这从进化角度来看是有道理的。凯伯林表示：“在饥荒时期，成功的策略是变得抗压，存活足够长的时间，直到饥荒结束时仍然具有繁殖能力。”
长期以来的研究表明，摄入较少卡路里的小鼠寿命更长，科学家现在推测，mTOR减少可能是这一现象的部分驱动因素。这使得像雷帕霉素这样的mTOR抑制剂成为延长人类寿命或健康寿命（即无严重疾病的生活年数）的有吸引力的候选药物。
从复活节岛到研究实验室
1964年，加拿大科学家来到南太平洋的复活节岛研究当地居民的健康状况时，意外发现了雷帕霉素。他们在带回的土壤样本中发现了一种强效的抗真菌剂，生化学家苏伦·塞格尔（Suren Sehgal）将其命名为雷帕霉素（以复活节岛的土著名称Rapa Nui命名）。当他的实验室因公司合并而关闭时，塞格尔将这种化合物放在家中的冰箱里，直到1987年才重新开始研究。由于该药物是一种非常有效的免疫系统调节剂，惠氏制药公司获得了FDA批准，将其高剂量、每日服用方案用于预防器官排斥反应。（2016年，一种化学相似的药物依维莫司（everolimus）被批准用于治疗癌症。）
2000年代初，多个实验室在各种生物体（从酵母到果蝇和线虫）中发现，编码mTOR的基因突变会影响寿命，而用像雷帕霉素这样的药物抑制该蛋白质也会产生同样的效果。2009年，《自然》杂志上发表的一项研究揭示，两岁大的雌性小鼠（相当于老年期的小鼠）服用雷帕霉素后寿命延长了14%，雄性小鼠寿命延长了9%。
“这是第一次有一种药物可以在小鼠60岁相当的年龄开始使用，而不是像其他延长寿命的药物研究那样需要在青春期就开始。”凯伯林说。
数十项动物研究，但人类研究寥寥无几
自那以后，多项小鼠研究扩展了这些效果，包括凯伯林2016年的研究，该研究显示在中年期给予药物后寿命增加了60%。此外，研究人员还确定了雷帕霉素或其他mTOR抑制剂在改善小鼠与年龄相关的健康问题方面的几个领域，包括免疫系统、心脏功能、女性生育能力和牙周病。最近的研究已扩展到灵长类动物。今年6月，研究中年狨猴的科学家在美国老龄化协会会议上展示了初步结果，显示雷帕霉素使寿命延长了约15%。然而，同一研究小组在网上发布的另一项研究发现，该药物并未改善动物的骨关节炎，事实上，在某些情况下病情恶化了。
凯伯林正准备在他的狗衰老项目中测试雷帕霉素在宠物狗中的功能。因为狗与人类共享环境和情感，因此关于它们健康和寿命的结果将特别具有可转化性。
研究人员仍在研究如何准确测试雷帕霉素在人类中的有效性。“mTOR抑制似乎让许多衰老器官系统的功能有所改善，衰退速度稍慢，但‘有所改善’和‘稍慢’在临床试验中很难证明。”波士顿Tornado Therapeutics公司的首席执行官乔安·曼尼克（Joan Mannick）说。该公司正在开发雷帕霉素衍生物药物。专注于免疫系统，曼尼克和她的团队近年来进行了一些小型mTOR抑制剂试验。几十名老年人在低剂量相关药物依维莫司的作用下，对流感疫苗的免疫反应提高了20%。当264人分别服用低剂量mTOR抑制剂组合或安慰剂六周后，前者患呼吸道感染的几率较低。
但尚不清楚这些结果中有多少是由于安慰剂效应。曼尼克的所有研究中，“认为自己在服用抗衰老药物的人开始感觉更好”，报告了更多的精力、视力改善、力量增加和其他好处。
其他科学家最近也开始对mTOR抑制剂进行初步的人类试验，以治疗与年龄相关的疾病，包括胰岛素抵抗、早期阿尔茨海默病和牙周问题。“作为牙医，我总是受限于如何帮助那些随着年龄增长而经历更多牙周病、牙齿脱落和唾液减少的患者。能够调查这些其他干预措施并最终提供这些干预措施是非常令人兴奋的。”西雅图华盛顿大学牙科学院助理教授乔纳森·安（Jonathan An）说。他正在进行的一项研究评估了雷帕霉素对20名老年人牙周病治疗的影响。
尚未准备好进入黄金时段
没有大规模的人类临床试验，没有人可以对雷帕霉素的安全性或其延长生命或健康的功效感到自信。副作用范围从口腔溃疡到血液胆固醇和血糖升高。当某人服用雷帕霉素足够长时间时，该药物会激活第二个蛋白群，导致这些指标上升。这也是曼尼克的公司探索仅针对更有益蛋白质的化合物的原因之一。
科学家们还不清楚最有效的剂量或给药时间表。适度抑制mTOR与显著抑制之间有一条细线。后者可能会适得其反，缩短寿命而不是延长寿命。
一些长寿倡导者已经开始推荐雷帕霉素，但曼尼克敦促谨慎。“我们还不知道什么是剂量，什么是持续时间，其中的益处明显超过任何风险。”她表示。在进一步研究之前，她不会自行服用该药物。虽然凯伯林同意雷帕霉素尚未准备好广泛使用，但他已经分几个三个月的阶段服用过。有一次，他说自己肩部的与年龄相关的炎症几乎消失了。随后的经历则不那么戏剧化。
阿蒂亚警告称，任何开处方雷帕霉素的医生“应该能够解释已知和未知的信息，并解释在没有生物标志物和在目标物种（人类）中没有证明效果的情况下开处方的局限性。”那些有兴趣尝试该药物的人可以考虑参加临床试验，杜德利建议。根据ClinicalTrials.gov的数据，全球有100多项关于mTOR药物的研究正在招募患者。“这是我们将要学习更多的方式。”他说。
虽然在数据出来之前无法确定，但专家们充满希望。“如果你相信进化论并且理解衰老生物学，就很难论证雷帕霉素不会减缓人类的生物衰老。”凯伯林说。“我所了解的衰老生物学让我相信它可能会。”
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