加州大学洛杉矶分校（UCLA）的科学家们开发出一种新一代CAR-T细胞疗法，能够克服免疫抑制性肿瘤微环境——肿瘤用来削弱免疫细胞、阻止其攻击并促进肿瘤生长的保护性屏障。
通过赋予CAR-T细胞阻断肿瘤产生的一种关键蛋白——VEGF（血管内皮生长因子）的能力，研究人员使这些工程化免疫细胞不仅能够直接攻击癌症，还能瓦解肿瘤的防御，并恢复免疫系统反击的能力。
在使用胶质母细胞瘤和卵巢癌小鼠模型的临床前研究中，这种装甲CAR-T细胞的表现优于标准CAR-T细胞疗法以及CAR-T细胞联合全身性抗VEGF抗体的方案，显著减少了肿瘤生长并延长了生存期。
该研究发表在《科学转化医学》上，可能为治疗胶质母细胞瘤和晚期卵巢癌这类历来对免疫治疗耐药的侵袭性肿瘤提供了一种新策略。
“尽管CAR-T疗法在某些血癌中取得了成功，但实体瘤在很大程度上仍然具有耐药性。一个主要原因是许多实体瘤会创造一个免疫抑制性微环境，阻断免疫细胞并保护肿瘤。通过装备CAR-T细胞以改造肿瘤微环境，我们旨在增强CAR-T细胞的功能，同时提升体内内源性（即天然存在的）免疫细胞的抗肿瘤活性。”——Yvonne Chen博士，UCLA Health Jonsson综合癌症中心肿瘤免疫学与免疫治疗项目联合主任，该研究资深作者。
尽管贝伐珠单抗等VEGF阻断药物已用于治疗多种癌症，但其益处通常有限，并可能带来全身性副作用。VEGF是一种由许多肿瘤及其周围基质组织产生的蛋白质，它促进新血管生长，帮助癌细胞在低氧条件下存活，并强化肿瘤对抗免疫攻击的保护盾。UCLA团队开发了一种不同的方法，在肿瘤内部直接中和VEGF，同时增强CAR-T细胞的杀伤力。通过将这两种功能结合在单个工程化免疫细胞中，该疗法既能瓦解肿瘤的防御，又能发起更强、更具靶向性的攻击。
该策略可能显著扩大CAR-T疗法对难以治疗的实体瘤的适用范围，研究合著者、UCLA David Geffen医学院妇产科教授Sanaz Memarzadeh医学博士指出。
“例如，卵巢癌和胶质母细胞瘤是侵袭性癌症，尽管经过标准治疗仍常复发，到那时有效的治疗选择就非常少了。”Memarzadeh说，“在这种状态下，现有疗法可能延缓疾病进展，但很少能带来长期缓解，这凸显了迫切需要能够克服肿瘤防御并改善患者预后的新方法。”
在临床前研究中，UCLA研究人员将CAR-T细胞改造为分泌一种小抗体片段——称为单链可变片段（scFv），该片段特异性阻断VEGF。这种新型scFv是与台湾中央研究院吴汉忠博士研究组合作开发的。目标是创建一种自维持疗法，精确作用于需要的地方。团队没有将抗VEGF药物递送到全身，而是设计CAR-T细胞产生VEGF阻断性scFv，从而获得“装甲”CAR-T细胞。由于CAR-T细胞在肿瘤环境中局部扩增，这种设计将VEGF阻断性scFv集中在肿瘤内部及附近需要的地方。
他们在卵巢癌和胶质母细胞瘤小鼠模型中测试了这些装甲CAR-T细胞，并与缺乏VEGF阻断能力的常规CAR-T细胞进行了比较。团队密切监测肿瘤生长、免疫细胞活性以及肿瘤环境的变化，以评估疗效。
在卵巢癌小鼠中，他们发现装甲CAR-T细胞比标准CAR-T细胞疗法更有效地减缓了肿瘤生长，并增加了长期存活小鼠的数量。在使用源自复发性侵袭性卵巢癌的人类卵巢肿瘤模型中，VEGF阻断性CAR-T细胞也延长了生存期，并提高了干扰素-γ（一种帮助免疫系统攻击癌症的蛋白质）的水平。
在多个高度侵袭性胶质瘤模型中，装甲CAR-T细胞在63%–88%的小鼠中完全消除了肿瘤，而标准CAR-T细胞几乎或完全没有完全缓解（0%–38%）。有趣的是，团队发现常规CAR-T细胞疗法会使肿瘤血管恶化，并加剧胶质瘤环境中的缺氧。相比之下，装甲CAR-T细胞有助于防止治疗诱导的异常血管生成和缺氧。对肿瘤内免疫细胞的分析显示，这些装甲CAR-T细胞更活跃、能量更充足，并促使其他免疫细胞采取抗癌行为。
与需要仔细定时并联合其他疗法的传统抗VEGF药物不同，工程化CAR-T细胞在需要的地方动态递送VEGF阻断剂，可能减少副作用并提高疗效。
尽管研究仍处于早期阶段，但该研究为探索如何克服长期阻碍实体瘤治疗成功的障碍的CAR-T细胞研究浪潮增添了新的内容。
“这是朝着使CAR-T疗法对实体瘤有效迈出的令人兴奋的一步。”Chen说，她同时也是UCLA微生物学、免疫学与分子遗传学教授以及UCLA Broad干细胞研究中心的成员。“通过赋予CAR-T细胞重塑肿瘤环境的能力，我们希望能产生一种疗法，不仅能直接攻击肿瘤细胞，还能唤醒并招募内源性免疫系统参与抗癌斗争。”
该研究的第一作者是Chen实验室的研究生Torahito Gao。其他UCLA作者包括Ryan Shih、Justin Clubb、Tanya Singh、Laura James-Allan、Gabriella DiBernardo、Amanda Shafer、Amber Bouren、Melanie Ayala Ceja、Sophie Ong、Andréa Ball和Ajit Divakaruni。
来源：加州大学洛杉矶分校健康科学中心
期刊参考文献：Gao, T. A., et al. (2026). Engineering CAR T cells to secrete VEGF-neutralizing scFvs enhances antitumor activity against solid tumors. Science Translational Medicine. DOI: 10.1126/scitranslmed.adw9286.
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