专家对英国药理学会关于妊娠和哺乳期用药立场声明的反应 - 健康研究

Asma Khalil教授，伦敦城市圣乔治大学妇产科与母胎医学教授、产科顾问医师表示：

“孕妇和哺乳期女性常常在没有可靠证据的情况下被迫做出用药决定。这并非中立立场，因为它可能导致焦虑、建议不一致、重要母体疾病治疗不足以及母婴结局更差。我们需要更具包容性的研究文化、更好的真实世界数据以及更清晰的风险沟通，以便女性和临床医生能够自信地做出明智决定。

“我强烈欢迎英国药理学会呼吁将孕妇和哺乳期女性更好地纳入研究，同时加强沟通并更有效地利用上市后数据和真实世界数据。正如声明所指出的，英国超过80%的女性在妊娠或哺乳期至少服用一种药物，但我们在指导该人群安全有效用药的证据上仍存在重大空白。

“一个主要挑战是孕妇和哺乳期女性历来被排除在临床试验之外，这往往是由于合理的伦理和法律担忧、感知到的医疗法律风险以及平衡母体获益与胎儿或婴儿安全之间的复杂性。然而，全面排斥已不再可接受。这使临床医生和患者在没有证据的情况下做出重要决策，可能导致建议不一致、可避免的焦虑、母体疾病治疗不足或不必要的停药或停止哺乳。该声明正确地强调，控制不佳的母体疾病本身可能对母婴双方构成重大风险。

“如果这些建议得到落实，将能实质性地改善妊娠和哺乳期用药的安全性和有效性。它们将有助于生成更好的药代动力学和安全性数据，提高处方者的信心，支持孕前咨询，并使女性能够利用更清晰、更一致的信息做出明智决定。声明强调可获取的风险沟通，包括正面信息、统计数据和视觉辅助工具，在临床实践中尤为重要。”

Victoria Male博士，帝国理工学院生殖免疫学副教授表示：

为什么我们难以将孕妇和哺乳期女性纳入研究？这并非首次呼吁提高包容性——为何如此难以实现？

“根据我的经验，患者、医生和伦理委员会都认识到研究妊娠期最佳用药的重要性并予以支持，即使他们认识到——这是正确的——进行此类研究需要额外谨慎。试验赞助商和保险公司可能才是更大的障碍：如果出现安全问题，对婴儿的终身潜在伤害意味着这些研究的保险成本高昂。除非试验团队有强烈动机纳入孕妇，否则阻力最小的路径就是排除她们。我相信，克服这一问题的唯一方式是我们的药品监管机构给出强有力的包容建议和明确的风险管理指南。事实上，MHRA最近已就此进行了咨询，我们正在等待其结论。”

您能否分享该领域正在进行的一些良好工作范例？

“正如BPS立场声明所指出的，孕妇被排除在大多数新冠治疗和疫苗试验之外，但我们本国的旗舰新冠治疗试验——RECOVERY试验——是一个显著的例外，有110名孕妇选择参与。

“研究团队通过向监督研究的伦理和监管机构提供每种治疗在妊娠期风险的明确评估（由独立专家小组评估）实现了这一点。研究小组与负责全国新冠孕产妇发病率和死亡率监测的团队密切合作，因此他们也能适当考虑不对重症孕妇患者提供治疗的风险。这些风险-获益信息提供给工作人员，以便考虑参与的孕妇能充分知情。最后，研究团队与试验的保险公司密切合作，以减轻他们对财务风险的担忧。”

这些变化将如何实施？在监管/制药/研究/英国/国际层面需要哪些改变？

“正如BPS立场声明所指出的，将孕妇排除在新冠治疗和疫苗试验之外是疫情期间孕产妇死亡的重要原因，这使纳入试验的必要性凸显出来。ICH是一个全球性倡议，汇集监管机构和制药行业专家，制定统一的药物注册技术指南。我相信至少部分是为了回应这一情况，他们最近发布了支持将孕妇和哺乳期参与者纳入临床试验的指南。这些指南明确了如何减轻与纳入孕妇和哺乳期参与者相关的额外风险。但我认为最有可能促成改变的是指南要求必须始终考虑对孕妇和哺乳期参与者的潜在风险和获益。孕妇和哺乳期参与者不得默认被排除，如果没有足够的数据来决定风险获益，则必须寻求这些数据。这些是国际指南：每个监管机构将自行决定是否实施，英国目前正就此进行咨询。”

Christopher Rentsch博士，伦敦卫生与热带医学院药物流行病学副教授表示：

“包括我在内的许多专家都认同英国药理学会提出的关切，我同意应将在妊娠和哺乳期可能使用的产品试验中考虑女性。

“目前，女性在怀孕或哺乳时对用药感到焦虑是可以理解的。重要的是要强调，这并不意味着妊娠或哺乳期用药不安全。许多药物有可靠的安全记录，每天都被安全使用。挑战在于，对于某些药物，证据基础比我们理想中要薄弱，改进研究将帮助临床医生和患者做出更自信的决定。

“这个问题由来已久，其根源在于历史上合理的担忧：通过将孕妇和哺乳期女性排除在药物试验之外来更好地保护她们。这种‘通过排除来保护’的做法由来已久，受1950年代末沙利度胺事件的影响。这种做法形成了一种文化，导致部分女性群体对医学研究产生不信任。

“然而，这种做法也在这类人群中留下了关键证据空白。但临床前测试、建模和真实世界证据的重大进展现在为支持在这些人群中更安全地纳入药物开发提供了机会。

“多达90%患有慢性病的孕妇至少服用一种药物，至少一半的哺乳期女性也使用药物。然而，在2019年至2023年间提交给药品和健康产品监管局（MHRA）的临床试验中，孕妇仅占1.1%，哺乳期女性仅占0.6%。

“还存在实际挑战。由于时间限制、经济负担和哺乳后勤，孕妇和哺乳期女性的招募和保留可能更加困难。

“问题不应再是孕妇和哺乳期女性是否应被纳入研究，而是如何安全、负责任地纳入她们。关于这些人群用药安全性和有效性的更好证据，包括适当时机和剂量的信息，将带来更好的治疗决策。

“在监管层面，原则上应考虑将所有相关药品的研究纳入。制药赞助商可能需要激励或强制要求，以确保在适当情况下纳入这些人群。临床前测试和药代动力学建模应在药物开发早期开始，并可能需要强制进行，以支持孕妇和哺乳期女性安全地参与试验。”

Penny Ward教授，伦敦国王学院药物医学客座教授表示：

“根据经验，我知道即使实验性药物是针对妊娠特有疾病（如子痫前期）开发的，也很难说服孕妇参与试验，原因很多，包括母亲（及其他家庭成员）对胎儿的担忧——即使发育毒理学研究已完成且未显示问题。业内通常会尽快开发临床前信息（通常在支持未来药物批准的试验开始之前），以便在考虑纳入孕妇/哺乳期女性或因试验期间避孕失败而发生时，能够采取相关措施提供信息。此外，一些伦理委员会不愿意让孕妇/哺乳期女性参与研究性药物试验，直到这些药物被证明有效且产品考虑批准。同时，尽管临床研究保险是进行临床研究的强制要求，但许多保险公司不愿意同意将孕妇纳入研究——这也许并非不合理，因为胎儿异常可能自发发生，然后可能被（错误地）归因于试验药物的使用。大多数许可和销售可能被孕妇使用的药物的公司都会尽力获取妊娠结局信息，但这依赖于处方者告知公司其患者妊娠并随着妊娠进展提供相关信息。令人失望的是，即使公司被告知服用其产品的女性怀孕，尽管多次请求，也常常得不到后续随访信息。因此，在这种背景下，很难理解强制现有良好实践将如何改善需要处方者、患者、伦理委员会成员和保险公司共同努力的局面。或许更有益的做法是对医疗保健专业人员进行教育，鼓励他们在被要求时提供妊娠结局信息（针对妊娠期用药的女性），同时鼓励伦理委员会和保险公司采取更开明的态度，在临床前研究未显示对发育中胎儿有影响的情况下，允许将孕妇/哺乳期女性纳入实验性研究。”

Louise Kenny教授，利物浦大学副校长兼母胎健康学主任表示：

“我欢迎BPS的这一立场声明。正如声明所说，历史上，女性，特别是育龄女性，被排除在临床试验之外，这导致妊娠和哺乳期药物疗效和安全性数据缺失，以及几乎不存在针对妊娠特有（甚至女性健康特有）适应症开发的药物。

“但我要指出，这个问题更为严重。女性在药物开发管线的每一个环节都被排除。对女性健康研究的长期且持续的投入不足意味着，我们对生物学性别如何影响疾病基础机制路径的理解不完整，例如心脏病——这种疾病同时影响男性和女性，但临床表现不同、药物反应存在性别差异，导致女性结局更差。这也意味着，诸如子宫内膜异位症和多囊卵巢综合征等女性特有疾病，尽管患病率高且相关病态严重，却缺乏治疗选择。51%的人口只能勉强使用历史上在男性队列中开发和测试的药物，或者从其他适应症中重新利用的药物。

“女性理应得到更好的对待，但这不仅仅是公平问题。50%的慢性病负担源于生命最初1000天。如果我们继续忽视开发针对妊娠特有疾病和妊娠期发生的偶发性医学并发症的有效药物的重要性，我们将永远无法真正实现从疾病治疗向左转向疾病预防。”

Hazel Spencer博士，伯恩茅斯大学助产学讲师、联合国儿童基金会英国BFFI负责人（婴儿喂养）表示：

“孕妇和哺乳期女性历来被排除在临床试验之外，主要出于对胎儿或新生儿潜在伤害的伦理担忧。虽然这种保护性做法可以理解，但它造成了妊娠和哺乳期用药证据基础的重大空白。临床医生现在常常在没有该人群安全性和有效性可靠数据的情况下支持决策。作为教育者，我们非常强调让学生实践循证护理，支持女性做出知情选择，包括围产期用药和考虑药物进入母乳等因素。虽然有些药物在哺乳期禁忌，但最常用的药物相对安全，通过母乳转移的药物剂量通常很小，且低于新生儿和婴儿已知的安全剂量（Hotham & Hotham 2015）。然而，当现有证据有限或不一致时，这可能会带来挑战。哺乳期母亲用药可能具有争议性，且充满 misinformation，被建议停止哺乳以便服药的女性数量很高，这主要是因为临床医生对泌乳药理学缺乏全面理解（Hale 2025-2026）。

“妊娠还会引起复杂的生理变化，改变药物在体内的吸收、代谢和分布方式。这些变化在不同个体间差异显著，意味着对药物的反应可能高度个体化且难以预测。如果提高研究包容性的建议得到实施，它们有潜力显著改善妊娠和哺乳期用药的安全性和有效性。更强的证据将使临床医生能够摆脱谨慎处方或仅仅因为更熟悉而依赖旧方案的做法。它还有助于减少临床指南中的不确定性，提高医疗保健抱歉，之前翻译中断了。现继续补充完整内容，并以【全文结束】结尾。

最终，更好的证据支持更好的对话，使女性能够权衡治疗的风险与获益以及未治疗疾病的风险，做出符合自身情况的选择。

“在伯恩茅斯大学助产与妇女健康中心，研究人员参与了一项由NIHR资助的大型项目，研究孕产妇健康不平等和获得孕产护理的机会。这项工作的核心是致力于使研究更具代表性，积极纳入历来在研究中所占比例不足的女性和社区。这包括直接与社区团体合作共同设计研究、与有生活经验的女性共同制定研究问题，以及制定反映社区获取可信信息和信任支持方式的招募策略。这种方法有助于解决一些可能限制研究参与的结构性障碍，特别是对于那些可能感觉被传统学术研究排斥的群体。”

Naho Yamazaki，健康研究管理局政策与伙伴关系副总监表示：

“我们致力于确保健康和社会护理研究是与每个人一起并为每个人开展的，以便我们都能从研究成果中受益。

“在临床试验中纳入多样化的人群有助于提供更可靠的数据，了解一种医疗产品是否惠及所有人，或者对不同人群是否有不同的效果。这也有助于防止某些人群在研究中所占比例不足，并错失从医学进步中受益的机会，从而加剧健康不平等。

“为了鼓励提高研究包容性，我们目前正与药品和健康产品监管局合作，制定关于如何制定包容性和多样性计划的指南，以支持研究人员在其相关的临床试验中纳入多样化的人群。这与英国药理学会建议制定‘妊娠和哺乳期研究计划’以帮助将该群体纳入研究并确保他们能从研究成果中受益的目标是一致的。”