精神分裂症的症状之一是难以整合关于世界的新信息。这可能导致患者在做决策时遇到困难，并最终与现实脱节。
麻省理工学院的神经科学家现已发现一种基因突变，似乎会导致这种困难。在对小鼠的研究中，研究人员发现，该突变基因损害了负责根据新输入更新信念的大脑回路的功能。
这种突变发生在名为grin2a的基因上，最初是在精神分裂症患者的大规模筛查中发现的。新研究表明，针对这一大脑回路的药物可能有助于改善精神分裂症患者的部分认知障碍。
“如果这个回路工作不正常，你就无法快速整合信息，”麻省理工学院脑与认知科学系詹姆斯·W·与帕特里夏·T·波伊特拉斯教授、哈佛-麻省理工学院博德研究所成员、麻省理工学院麦戈文脑科学研究所副主任冯国平说。“我们相当确信，这个回路是导致精神分裂症病理中主要认知障碍的机制之一。”
冯国平与塔夫茨大学精神病学与神经科学副教授迈克尔·哈拉萨是这项新研究的资深作者，该研究今日发表于《自然·神经科学》。麦戈文研究所研究科学家周婷婷与前麻省理工学院博士后何宜芸是论文的第一作者。
适应新信息
精神分裂症已知具有强烈的遗传成分。对于普通人群，患病风险约为1%，但如果有父母或兄弟姐妹患病，则升至10%，如果同卵双胞胎患病，则高达50%。
博德研究所斯坦利精神病学研究中心的研究人员通过全基因组关联研究，已发现超过100个与精神分裂症相关的基因变异。然而，其中许多变异位于基因组的非编码区域，使得难以弄清它们如何影响疾病的发展。
最近，斯坦利中心的研究人员使用另一种策略——全外显子组测序——来揭示与精神分裂症相关的基因突变。该技术仅对基因组的蛋白质编码区域进行测序，因此可以揭示位于已知基因中的突变。
通过这种方法，研究人员对约25,000名精神分裂症患者和100,000名对照者的序列进行了分析，识别出10个基因，其突变显著增加了患精神分裂症的风险。
在这项新的《自然·神经科学》研究中，冯国平及其学生创建了携带其中一个基因grin2a突变的小鼠模型。该基因编码的蛋白质是NMDA受体的一部分——这种受体由神经递质谷氨酸激活，通常位于神经元表面。
周婷婷随后研究了这些小鼠是否表现出精神分裂症患者常见的特征性行为。这些患者表现出许多复杂症状，包括幻觉和妄想等精神病症状（失去与现实接触）。这些难以在小鼠中研究，但可以研究与解释新感官输入困难相关的症状。
过去二十年来，精神分裂症研究人员假设，精神病可能源于基于新信息更新信念的能力受损。
“我们的大脑可以形成对现实的先验信念，当感官输入进入大脑时，神经典型的大脑可以利用这种新输入来更新先验信念。这使我们能够生成接近现实的新信念，”周婷婷说。“精神分裂症患者的情况是，他们过分依赖先验信念。他们不太利用当前输入来更新之前的信念，因此新信念与现实脱节。”
为了研究这一点，周婷婷设计了一个实验，要求小鼠在两个杠杆之间选择按压以获得食物奖励。一个杠杆是低奖励——小鼠必须按压六次才能获得一滴牛奶。高奖励杠杆每次按压可提供三滴牛奶。
研究开始时，所有小鼠都学会了偏好高奖励杠杆。然而，随着实验进行，获得高奖励所需的按压次数逐渐增加，而低奖励杠杆没有变化。
随着所需努力增加，健康小鼠开始在两个杠杆之间来回切换。一旦它们需要按压高奖励杠杆约18次才能获得三滴牛奶，使得每个杠杆每滴牛奶所需的努力大致相同，它们最终永久切换到低奖励杠杆。然而，携带grin2a突变的小鼠表现出不同的行为模式。它们花更多时间在两个杠杆之间来回切换，并且切换到低奖励侧的时间要晚得多。
“我们发现，神经典型动物在这种变化的环境中能够做出适应性决策，”周婷婷说。“它们可以在等值点附近从高奖励侧切换到低奖励侧，而突变动物的切换发生得更晚。与野生型动物相比，它们的适应性决策要慢得多。”
受损的回路
通过功能超声成像和电记录，研究人员发现受grin2a突变影响最大的脑区是丘脑背内侧核。这部分大脑与前额叶皮层连接，形成负责调节认知功能（如执行控制和决策）的丘脑-皮层回路。
研究人员发现，丘脑背内侧核的神经元活动似乎追踪着两种奖励选项价值的变化。此外，小鼠根据它们所处的状态——是探索状态还是承诺于某一侧——表现出不同的神经活动模式。
研究人员还表明，他们可以利用光遗传学逆转携带grin2a突变的小鼠的行为症状。他们改造了丘脑背内侧核的神经元，使其能被光激活，当这些神经元被激活时，小鼠的行为开始类似于没有grin2a突变的小鼠。
虽然只有极少数精神分裂症患者携带grin2a基因突变，但可能这种回路功能障碍是不同原因导致的精神分裂症患者亚群认知障碍的汇聚机制。
研究人员表示，针对这一回路可能提供一种克服精神分裂症患者部分认知障碍的方法。为此，他们正在努力识别该回路中可能成为药物靶点的分子。
该研究由美国国立精神卫生研究所、麻省理工学院波伊特拉斯精神疾病研究中心、麻省理工学院杨谭集团、麻省理工学院K. Lisa Yang与Hock E. Tan分子治疗中心、麻省理工学院Stelling家族研究基金、斯坦利精神病学研究中心以及脑与行为研究基金会资助。
来源：麻省理工学院
期刊参考：Zhou, T., 等. (2026). 丘脑背内侧核活动减少导致精神分裂症遗传小鼠模型的异常信念动态. 《自然·神经科学》. DOI: 10.1038/s41593-026-02237-9.
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