多伦多病童医院（SickKids）的研究人员揭示了导致结核病的细菌如何在感染期间为自己提供能量，为世界上最致命的传染病之一提供了新的见解。这项研究发表在《EMBO Journal》上，首次提供了名为EtfD的蛋白质的详细三维结构——结核分枝杆菌利用这种蛋白质从脂质（脂肪）中提取能量，同时开发了首个能直接测量其活性的实验室检测方法。这些进展共同为研究人员提供了工具，使他们能够开始针对这一关键代谢通路进行早期药物发现。
“通过提供EtfD的结构模型和检测方法，我们现在拥有了一套工具来开始研究这个会减缓治疗并帮助细菌对抗生素产生耐药性的系统。这是朝着开发更好、更短的结核病治疗方案迈出的第一步。”病童医院分子医学项目高级科学家、该论文的资深作者John Rubinstein博士说。
结核菌如何将脂质转化为能量
结核病（TB）是一种主要影响肺部的感染，是全球最常见的传染病死亡原因。耐药菌株正在增加，部分原因是结核菌能够进入休眠状态，并在其在肺部创造的富含脂质的区域中长期存活。在那里，细菌以受损细胞中的脂质为食获取能量，从而对所接触的任何抗生素产生更强的耐受性，变得更难杀死。
长期用药疗程可持续六个月到一年或更长时间，加上难以忍受的副作用，使患者难以坚持服药。
研究团队利用纳米生物医学成像设施的高分辨率冷冻电镜，由Rubinstein和第一作者Gautier Courbon领导，制作了EtfD的第一个结构模型。
该结构揭示，EtfD就像一根导线，将脂质分解过程中释放的能量输送到细菌生产三磷酸腺苷（ATP）的系统中，而ATP是在感染期间维持其生存的分子。
迈向更有效的结核病治疗
作为研究的一部分，Courbon还开发了首个能够测量EtfD活性的生化检测方法。尽管EtfD此前已被提议作为一个有前景的靶点，包括共同作者、威尔康奈尔医学院的Sabine Ehrt博士和Dirk Schnappinger博士，但研究人员一直缺乏测量其活性的方法。
“这项检测终于让我们能够实时看到EtfD的工作情况。它向我们展示了这种类似导线的通路何时活跃、何时被阻断，这对于筛选抑制剂至关重要。”Rubinstein实验室的博士生Courbon说。“了解EtfD在原子水平上的样子也有助于我们确定化合物可能结合的位置，以及我们如何改进潜在的候选药物。”
与SPARC药物发现设施的早期合作工作将很快开始测试可能阻断EtfD的潜在化合物库。
随着检测方法和结构现在可供研究团队使用，这项研究突出了结构生物学和病童医院分子医学项目如何为识别可能有一天有助于缩短治疗时间的化合物奠定基础。
“结核病已经伴随人类数千年。随着耐药菌株的增加，理解和针对其生存策略至关重要，这样我们才能开发出下一代结核病治疗方法，为临床医生提供尽可能好的工具来支持他们的患者。”Rubinstein补充道。
出版详情
结构基础：EtfD介导的β-氧化与分枝杆菌呼吸链的耦合，《EMBO Journal》（2026）。DOI：10.1038/s44318-026-00726-y
期刊信息：EMBO Journal
关键概念
细菌、细菌学、生物能量学、电子技术
由病童医院提供
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