HER2，一个靶向届最“出圈”的靶点——如何从一个本是诱发癌症的“致命元凶”，发展成了如今人类对抗癌症的“救命王牌”？又是如何从乳腺癌的“专属靶点”，发展为如今覆盖胃癌、肺癌、胆道癌、结直肠癌等几乎所有常见癌种的“全能靶点”？要回答这些问题，得从40多年前那只开启传奇的实验小鼠说起，让我们一起沿着一条充满争议、反转与奇迹的时间线，聊一聊HER2的故事。
图1，不同肿瘤类型中 HER2 表达、扩增、突变的分布[1]
从“致癌”到“治癌”：HER2基因的发现与赫赛汀的诞生
故事始于1982年，彼时的癌症研究正从“病毒致癌论”转向“细胞基因突变论”，知名肿瘤学家温伯格团队从老鼠的神经母细胞瘤中分离出了一种致癌基因，并取名为“neu基因”。尽管此前温伯格因发现首个人类癌基因RAS早已名声大噪，但也未曾想过，这次的发现在多年后将改变整个癌症诊疗的生态和未来。
时间来到1985年，基因泰克公司（后被罗氏收购）的前科学家奥瑞克和莱文森（后来成为基因泰克第三任CEO）用一种基因探针在人类基因组DNA库中“钓鱼”找到了neu的人类同源基因，由于该基因和另一个人类表皮生长因子受体（HER1，也叫EGFR）基因高度同源，所以将其命名为HER2。巧合的是，HER是英文中的“她”，这个很有预见性的命名，成为了第一块倒下的多米诺骨牌，就此推动了HER2从基础研究走向临床应用的探索之路。
图2， 大鼠 neu = 人类 ERBB2/HER2，是同一基因在不同物种的同源版本
当然，研究进展到此还远远不够，HER2基因是否在真正的肿瘤患者中存在突变或扩增还全然未知。1986年，一次跨界学术的邂逅，让奥瑞克认识了知名肿瘤医生丹尼斯·史莱门，他们一拍即合联手开展大规模临床验证研究：通过分析数百份乳腺癌样本，终于证实约20%-30%的乳腺癌患者存在HER2基因扩增，且这类患者的肿瘤更具侵袭性，复发更快、预后更差。
图3，HER2靶点从发现到获批的一波三折之路[2]
就此，一场科学家、临床医生和制药企业的完美合作，正式拉开了赫赛汀的“封神之路”。此后基因泰克开启长达10年的抗体研发征程，历经鼠源抗体筛选、人源化技术改造、临床试验等攻坚克难，终于在1998年9月，FDA批准曲妥珠单抗（赫赛汀）上市用于HER2阳性转移性乳腺癌，从此彻底颠覆乳腺癌的治疗格局。
找到对的那群人：伴随诊断行业的兴起
基因泰克在启动赫赛汀临床研究时，便与丹麦Dako公司同步开发了 HercepTest这款免疫组化（IHC）检测试剂[3]，用于检测肿瘤组织中HER2 蛋白表达水平，而赫赛汀上市前的临床试验已明确揭示：仅HER2阳性的乳腺癌患者能从中获益，阴性人群几乎无效。这一结论成为了推动后续所有骨牌的关键力量：它首次在肿瘤领域确立了“先分子分型，后精准用药”的新范式，彻底改写了整个肿瘤治疗的底层逻辑。
1998年，HercepTest与赫赛汀同步“绑定”获批上市，此时FDA尚未明确伴随诊断（CDx）的正式概念及专项审评政策，HercepTest通过与赫赛汀临床试验数据一致性研究的方式获批，成为全球首个“药物与伴随诊断联合获批”的标杆案例，也由此点燃了伴随诊断（肿瘤基因检测）行业的星火。
帮助临床找到对的那群人，正是伴随诊断行业的使命，也是21世纪初精准医疗发展进程中不可或缺的新领域。值得一提的是，尽管在靶向药的研究上，国内的起点远远落后于海外，但在伴随诊断兴起之初，国内的技术与产品便已在国际上崭露头角。比如2010年，国内伴随诊断龙头企业艾德生物，其核心产品EGFR检测试剂与如今的肺癌明星靶药——吉非替尼（易瑞沙）携手合作，再次将精准医疗具象化，这背后是一段和赫赛汀具有同等划时代意义的靶药与靶点联手改变临床治疗格局的故事。
图4，艾德相关图片（图片可以设置跳转官网）
此后，艾德生物一战成名，研发的伴随诊断试剂不断被国内和国际市场批准上市，如今已经拥有39个Ⅲ类医疗器械注册证，一路领跑行业发展。近期这家企业又传来了HER2抗体试剂获批胆道癌伴随诊断的好消息，而这也是全国首个且唯一的HER2胆道癌伴随诊断试剂。
抗HER2武器升级：从单抗、TKI到ADC
在基因检测技术尚未发展的年代，科学家的研究路径是从现象到本质的逆向推导，是一场“摸着石头过河”的冒险，正如赫赛汀的成功，一半靠科研，一半靠运气。而随着伴随诊断行业的发展，有了众多如艾德生物这样的企业加持，药物的研发迈入了“精准探索、全景布局”的新阶段，HER2靶向药也迎来了“迭代革命”。
作为开山鼻祖，曲妥珠单抗（赫赛汀）是第一代单抗类药物，属于大分子靶向药，以静脉注射为主。此后帕妥珠单抗、伊尼妥单抗、马吉妥昔单抗等多款以HER2靶点开发的单抗类靶向药相继在国内外上市。
结合临床需求，研究还在不断推进，随着2007年第一个TKI（小分子靶向药）药物拉帕替尼在FDA上市后，来那替尼、吡咯替尼、图卡替尼等更多TKI药物组成了第二类HER2抗癌武器，这类以口服为主的小分子靶向药，为单抗耐药或出现脑转移的患者带来了新的希望[4]。
2013年，第一款HER2 ADC（抗体偶联）药物恩美曲妥珠单抗上市，再次带来了治疗逻辑的跃迁，它把赫赛汀和一种强效化疗药结合，像一枚携带着炸药的生物导弹，能够精准找到癌细胞后，再把化疗药“送”进癌细胞里，直接从内部爆破，既精准又高效。ADC药物的成功研发，打破了许多癌种以往晚期复发无药可用的治疗局限。
除单抗、TKI、ADC 三大主力阵营外，双特异性抗体等其他全新治疗形态也顺势崛起，通过同时锁定HER2与其他靶点发挥作用，实现多路夹击、协同抗癌。
获益人群越来越广：从强阳到低表达，从乳腺癌到泛癌种
随着ADC药物的不断升级，HER2靶向治疗再一次迎来颠覆性革命：2022年，FDA正式批准德曲妥珠单抗（优赫得）用于HER2低表达转移性乳腺癌治疗，这一突破传统界限的适应症轰动了医学界。在此之前，临床始终坚守“只有HER2阳性（IHC 3+或IHC 2+/ISH+）”才能使用靶向药的铁律，占乳腺癌总数近半的HER2低表达[5]（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）患者只能依靠传统化疗，疗效有限且预后极差。德曲妥珠单抗的出现，让众多原本无药可用的患者重获生机，实现了HER2靶向治疗人群的大规模扩容。
图5，HER2获批于乳腺癌的靶向药[6][7]
当然，基于HER2靶点在多种癌症中都扮演着同样的“驱动”角色，其获益人群的扩大早在德曲妥珠单抗问世前就已拉开序幕。HER2靶向治疗最初深耕乳腺癌领域，2010年，赫赛汀联合化疗获批用于HER2阳性晚期胃癌，标志着HER2靶向治疗首次走出乳腺癌。随后，HER2靶点研究逐步打破癌种壁垒，快速拓展至胃癌、胃食管结合部癌、非小细胞肺癌、胆道癌、结直肠癌等多个常见实体瘤，多款靶向药先后获批上市，获益患者群体日渐多元壮大。
2024年4月，FDA加速批准德曲妥珠单抗（优赫得）用于既往接受过系统治疗且没有其他有效治疗方案的不可切除或转移性、HER2阳性（IHC 3+）实体瘤（不限癌种）适应症，这是 HER2精准治疗拓展历程中的又一次重大跨越，直接填补了诸多罕见实体瘤缺乏专属HER2靶向药的空白，为广大无标准治疗方案的晚期患者开辟了全新治疗路径。
图6，HER2获批于众多其他癌种的靶向药
回望HER2研究走过的40多年，每一步都浸透着无数科学家、研究者的潜心钻研，凝聚着医药企业的坚守与执着，也承载着伴随诊断企业的初心与使命。今天，当你看到一份标注着IHC 1+、2+、3+的报告时，请记住，那不是简单的加号，而是无数人用半个世纪共同书写的抗癌征程。
我们坚信，HER2的故事还在续写，那些倒下的骨牌力量仍在加速向前传递，持续推动更多靶点的突破，更多新药的问世，更多患者的痊愈。
参考文献：
[1] Oh DY， Bang YJ。 HER2-targeted therapies - a role beyond breast cancer。 Nat Rev Clin Oncol[J]。 2020 Jan;17（1）：33-48。
[2] Mukherjee S。 The Emperor of All Maladies： A Biography of Cancer[M]。 New York： Scribner， 2010。
[3] https：//www.fda.gov/medical-devices/in-vitro-diagnostics/list-cleared-or-approved-companion-diagnostic-devices-in-vitro-and-imaging-tools。
[4] 《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2026）》。
[5] Tarantino P， Hamilton E， et al。 HER2-Low breast cancer： pathological and clinical landscape[J].JCO， 2020， 38（17）： 1951-1962。
[6] https：//www.fda.gov/drugs/development-approval-process-drugs/drug-approvals-and-databases。
[7] https：//www.nmpa.gov.cn/datasearch/home-index.html。
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（完）
