摘要
血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）是美国药物性血管性水肿的主要原因，发生率为0.1%–0.7%。虽然ACEi诱导的血管性水肿（ACEi-AE）通常影响嘴唇、舌头、面部和气道，但内脏血管性水肿罕见，通常发生在开始治疗后的72小时内。然而，也有在ACEi使用数月或数年后发病的病例报告。我们报告一例罕见病例：一位80多岁的老年女性，服用赖诺普利11年，出现腹痛、恶心和呕吐。她被诊断为小肠梗阻，随后出现呼吸窘迫。影像学和临床检查结果诊断为ACEi-AE。停用赖诺普利并使用新鲜冰冻血浆（FFP）治疗后，症状消退。本病例强调，在鉴别小肠梗阻时需考虑ACEi诱导的小肠血管性水肿，从而避免不必要的手术干预。我们还得出结论，FFP是治疗ACEi-AE的一种有前景的治疗选择。
关键词：高血压、呼吸系统、耳鼻喉科、胃肠病学、心血管医学
背景
血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）是美国药物性血管性水肿的主要原因。ACEi广泛用于治疗高血压，并为充血性心力衰竭患者和心肌梗死后左心室功能障碍患者提供死亡率获益。它们显著降低糖尿病肾病的进展和肾病综合征患者的蛋白尿，是慢性肾病、肾小球疾病和移植后肾小球肾炎的支柱治疗。尽管有这些益处，但使用ACEi存在潜在危及生命的血管性水肿风险。ACEi诱导的血管性水肿（ACEi-AE）约占急诊科血管性水肿就诊的30%，发生率为0.1%–0.7%。ACEi-AE主要涉及嘴唇、舌头、面部和气道，由于气道阻塞风险而构成重大威胁。然而，ACEi-AE很少累及小肠，可能数天、数月甚至数年未被识别。它通常发生在开始ACEi治疗后的72小时内，但偶尔有报告称该病症在治疗开始后数月甚至数年出现。根据文献综述，ACEi诱导的肠道血管性水肿在开始ACEi后2天至9年内发生。使用赖诺普利后发生内脏血管性水肿的最长报告时间为11年。本病例强调了在急诊科就诊的腹痛患者中一个常被忽视的原因。
病例介绍
一位老年女性，既往有高血压、房颤、射血分数降低的心力衰竭、腹腔镜胆囊切除术和嵌顿疝病史，主诉痉挛性下腹痛，伴有恶心和呕吐。入院时生命体征稳定。体格检查显示脐周鼓音区，伴有弥漫性腹部压痛。第二天，她出现呼吸窘迫，伴有吸气和呼气性喘鸣。插管时，发现左杓状软骨肿胀水肿（图1）。她血流动力学保持稳定。其余体格检查无异常，无皮疹或喘息证据。
图1 插管时的内镜图像。白色箭头显示左杓状软骨肿胀。
检查
入院时初始实验室检查，包括血细胞计数、分类、化学和肾功能，均在正常范围内。入院时腹部和盆腔增强CT（图2-5，8）显示回肠弥漫性壁水肿，伴有多处近端和中段小肠袢扩张，符合小肠梗阻，过渡点位于回肠水平。出现呼吸窘迫后，进行了血管性水肿的检查。送检了类胰蛋白酶和C4，结果正常。检测了C1酯酶抑制剂（C1-INH）蛋白水平，发现升高。其他实验室检查，包括分类计数、血清化学、红细胞沉降率和C反应蛋白，也均正常。进行了胸部CT，显示双侧少量胸腔积液，但无心脏增大或肺水肿。超声心动图显示射血分数改善（EF=55-60%）。
图2 入院第1天初始腹部/盆腔增强CT。白色箭头显示回肠弥漫性壁水肿。
图3 冠状位显示多个扩张的小肠袢。
图4 入院第1天初始腹部/盆腔增强CT。白色箭头显示回肠弥漫性壁水肿。
图5 入院第1天初始腹部/盆腔增强CT。白色箭头显示回肠弥漫性壁水肿。
鉴别诊断
我们最初的鉴别诊断范围很广。由于患者表现为下腹痛伴恶心和呕吐，小肠缺血和机械性小肠梗阻在鉴别诊断中。鉴于患者有多次腹部手术史，粘连性小肠梗阻在我们的鉴别诊断中可能性较高，这在腹部CT上得到证实，过渡点位于回肠水平（图6）。考虑到她有心房颤动病史，肠系膜缺血也在鉴别诊断中，但考虑到她的疼痛与检查结果不成比例，可能性较小。胃肠炎也在鉴别诊断中，但她没有腹泻、发热或白细胞增多。她的高龄使她易患结肠肿瘤，但腹部CT未显示。
图6 矢状位，白色箭头显示回肠水平的过渡点。
后来，当她出现呼吸窘迫时，考虑了感染性和非感染性鉴别诊断。由于担心急性医院获得性肺炎，进行了胸部CT，未显示肺炎迹象。考虑了急性心力衰竭加重。胸部CT未显示任何容量超负荷迹象，但显示一些双侧少量胸腔积液。超声心动图显示射血分数改善，从而排除了急性呼吸失代偿的心脏病因。
血管性水肿的病因可分为两组：(1) 肥大细胞介导的血管性水肿和(2) 缓激肽介导的血管性水肿。肥大细胞介导的血管性水肿通常是由于过敏反应，而缓激肽介导的血管性水肿要么是药物诱导的，例如由ACEi引起（图7），要么是由于C1抑制剂缺乏，包括遗传性和获得性血管性水肿。过敏反应是一种肥大细胞介导的全身反应，可表现为血管性水肿、血流动力学不稳定和呼吸窘迫。在我们的病例中，这种情况不太可能，因为患者对多轮肾上腺素、全身性类固醇和抗组胺药没有反应。此外，不久后获得的血清类胰蛋白酶水平在正常范围内。遗传性和获得性C1-INH缺乏症可有类似的血管性水肿表现，而无荨麻疹。遗传性血管性水肿患者通常有血管性水肿家族史，尽管25%的人群可能有新发突变。尽管我们的患者没有血管性水肿家族史，但进行了遗传性血管性水肿的检查，包括C1-INH蛋白和C4水平。C4水平正常，C1-INH蛋白水平升高，排除了遗传性血管性水肿。
图7 ACEi诱导的血管性水肿的病理生理学和治疗选择。(a) ACE/激肽酶II在肾素-血管紧张素途径（紫色）中将血管紧张素I转化为血管紧张素II。它还在激肽释放酶-激肽途径（绿蓝色）中分解缓激肽。C1-INH（黄色）是激肽释放酶-激肽途径的重要抑制蛋白，直接靶向激肽释放酶，并通过抑制因子XIIa间接靶向前体前激肽释放酶。这两条途径都阻止了肝激肽原产生缓激肽。因此，C1-INH缺乏的下游效应可导致血管性水肿。(b) ACEi阻断ACE/激肽酶II的作用，导致缓激肽增加，缓激肽激活缓激肽受体2型，引起血管性水肿。(c) Ecallantide（橙色）抑制激肽释放酶，阻止肝激肽原转化为缓激肽。Icatibant（橙色）抑制缓激肽受体2型。(d) FFP（黄色）含有激肽酶II，可分解缓激肽，治疗缓激肽诱导的血管性水肿。ACE，血管紧张素转换酶；ACEi，血管紧张素转换酶抑制剂；C1-INH，C1酯酶抑制剂；FFP，新鲜冰冻血浆。
对患者的家庭用药进行了广泛审查，以确定最近是否开始使用任何新药。她的家庭用药包括阿仑膦酸钠、阿普唑仑、胺碘酮、氨氯地平、苯佐那酯、地高辛、左甲状腺素、赖诺普利、美克洛嗪、美托洛尔、辛伐他汀和华法林，所有这些药物她都已服用多年。文献记载，胺碘酮、氨氯丁和辛伐他汀引起血管性水肿的风险小于1%。然而，由于这些药物最近都没有开始使用，并且与赖诺普利相比，它们引起血管性水肿的罕见性，因此不太可能归因于这种表现。尽管如此，这些药物可能会增强赖诺普利引起的缓激肽介导的血管性水肿的效应。
治疗
鉴于入院时初始影像学提示小肠梗阻，她被收入外科病房，并接受保守治疗，包括禁食、静脉输液和鼻胃管减压。出现呼吸窘迫后，给予消旋肾上腺素和沙丁胺醇/异丙托溴铵治疗。症状没有改善，需要紧急插管。然后她开始接受抗组胺药、H2受体拮抗剂和类固醇治疗。怀疑由她服用了11年的家庭药物赖诺普利40mg引起上气道和小肠血管性水肿，因此停药。尽管停药5天，她的呼吸和腹部症状均无改善。每天进行气囊漏气试验以评估上气道肿胀的改善情况，认为呼气潮气量在气管插管气囊放气前后差值大于110mL有意义。在接下来的5天内，放气后没有显著的气体定量泄漏。尽管患者能够耐受少量喂养，但自入院以来她一直没有排便。由于该机构缺乏其他治疗血管性水肿的药物，她接受了2单位新鲜冰冻血浆（FFP）输注。
结果和随访
接受FFP后1天，吸气潮气量为400mL，注意到明显的气体泄漏，呼气潮气量下降超过300mL。她顺利拔管。拔管后2天，她开始排便。重复腹部和盆腔CT（图8）显示小肠梗阻已消退，表明上气道和小肠的缓激肽介导的血管性水肿很可能是患者症状的原因。患者临床状况改善，几天后出院回家。她没有残留的喉水肿、声音嘶哑或呼吸困难。她吞咽固体和液体没有困难，排便良好。出院时，停用了她的家庭药物赖诺普利，并告知其将来避免使用ACEi。该反应记录在医疗记录中，并通知了她的初级保健提供者。随后，她与初级保健提供者进行了随访。在这次就诊中，患者报告没有腹部问题，并恢复了正常活动。
图8 入院第16天重复腹部/盆腔增强CT——冠状位。白色箭头显示小肠梗阻和水肿消退。
讨论
血管性水肿是由于液体渗出到间质组织引起的黏膜下肿胀。风险因素包括非裔美国人种族、女性、老年和居住在美国中西部上层地区。血管性水肿通常累及口咽、四肢和外生殖器。罕见情况下，也可能累及肠壁，这常常被忽视。Palmquist和Mathews的一项系统综述报告了34例ACEi诱导的内脏血管性水肿。他们发现，就诊时的症状是非特异性的，但所有患者都有腹痛，76.5%的患者有呕吐，47.1%有腹泻。赖诺普利是最常见的罪魁祸首（55.9%）。我们的患者是一位居住在中西部的老年女性，在症状出现前至少服用了11年赖诺普利治疗高血压。赖诺普利是一种长效ACEi，有效半衰期为12.6小时，终末半衰期为46.7小时，大约需要5个半衰期（60小时）才能从体内完全清除。由于它主要通过肾脏排泄，因此在肾功能不全的患者体内停留时间更长。我们的患者肾功能正常，停药5天，尽管如此，她仍然没有气囊漏气。
对于表现为急性弥漫性腹痛的患者，鉴别诊断范围很广。腹痛可能非常严重，以至于被误认为是机械性肠梗阻或小肠缺血，导致手术探查。腹部影像学可能有帮助，但高度怀疑和临床相关性对于诊断肠道血管性水肿至关重要。腹部CT是首选的影像学检查方式。典型的放射学表现是环状小肠壁增厚，如我们的患者所见，以及肠系膜水肿和腹水。血管性水肿腹部表现的处理主要取决于有效治疗血管性水肿本身。
不幸的是，ACEi-AE是一种临床诊断，因为没有确定性的实验室检查。停用ACEi后症状消退在大多数情况下可确认诊断。具体的治疗方法取决于血管性水肿的类型。肥大细胞介导的血管性水肿的急性治疗包括气道保护和启动抗组胺药、抗胆碱能药、类固醇和肾上腺素。几种用于遗传性血管性水肿的新药，如重组C1-INH、激肽释放酶抑制剂（ecallantide）和缓激肽B2受体拮抗剂（icatibant），已在缓激肽介导的血管性水肿的治疗中进行了试验（图7c）。在无法获得C1-INH、ecallantide和icatibant的情况下，FFP似乎是治疗ACEi-AE的一种安全有效的治疗选择（图7d）。
由于我们的患者在一家较小的社区医院接受治疗，当地或周边地区无法获得icatibant、ecallantide或C1-INH，并且尽管停用了致病药物，但她的临床状况没有改善，因此决定尝试FFP。FFP含有激肽酶II，可分解积累的缓激肽。我们在FFP后注意到患者的显著改善，气囊漏气试验中气体泄漏显著增加。图9描绘了我们患者的事件时间线。FFP是遗传性血管性水肿的标签外适应症，当其他治疗方法无效时，新鲜冰冻血浆可用于治疗进行性、难治性血管紧张素转换酶抑制剂诱导的血管性水肿。FFP是遗传性血管性水肿的标签外适应症，仅当停用ACEi或标准治疗（包括糖皮质激素和抗组胺药）后血管性水肿仍未消退，或肿胀进展为可能危及生命的状况时使用。目前的做法是成人使用2个单位的FFP，肿胀通常在给药后2-5小时内改善。尽管有病例报告显示使用FFP后面部肿胀逐渐消退，但也有报告称使用后血管性水肿加重。这可能是因为不同献血者的FFP单位中ACE活性水平存在差异。使用FFP的其他风险包括传染性病原体传播、过敏反应和输血相关循环超负荷。
图9 事件时间线。FFP，新鲜冰冻血浆。
有趣的是，在我们的病例中，患者同时出现肠道和上气道血管性水肿，这种表现在文献中很少报道。尽管最初的表现提示小肠梗阻，但很快发现患者同时患有肠道和上气道血管性水肿。临床医生必须意识到这种模式，因为它可能在一开始被忽视；然而，由于它涉及缓激肽介导的机制，其管理需要针对性的治疗，与组胺介导的反应不同。
学习要点
- 临床医生应对出现不明原因腹痛和小肠梗阻（即使是长期接受ACEi治疗的患者）的血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）诱导的小肠血管性水肿保持高度警惕。
- 管理ACEi诱导的血管性水肿的第一步是立即停用可疑的ACEi。
- 当其他血管性水肿治疗方法不可用时，可考虑新鲜冰冻血浆作为潜在选择，如本例所示，尽管证据有限。
- 识别ACEi诱导的小肠血管性水肿可以避免不必要的手术干预，因为保守治疗配合适当的药物治疗可以缓解症状。
伦理声明
患者知情同意发表
直接获得患者的同意。
脚注
贡献者 PG、DAS和AT在病例报告中通过收集背景和临床信息以及起草手稿做出了重大贡献。他们还参与了关键修订，并批准了提交的最终版本。住院医师PG和主治医师HY在病例解读中提供了专业临床意见，参与了手稿的起草和修订，并确保了所呈现临床细节的准确性。HY作为主要研究者，监督、提供指导和对研究结果的解读，并对手稿进行关键修订以保证学术内容。HY还作为工作的担保人，确保报告所有方面的准确性、完整性和可靠性。所有作者均符合ICMJE作者标准，已批准最终版本手稿，并同意对工作的所有方面负责。以下作者对手稿给予了最终批准：PG, DAS, AT, HY。
资助 作者未声明来自任何公共、商业或非营利部门的资助机构为本研究提供专项资助。
病例报告为科学界提供了宝贵的学习资源，并可能指示未来研究的兴趣领域。它们不应孤立地用于指导治疗选择或公共卫生政策。
利益冲突 无声明。
来源和同行评审 未委托；外部同行评审。
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