研究亮点：
• β-淀粉样蛋白(Aβ)和tau蛋白共同作用破坏依赖NMDA受体的自发神经活动模式
• 浅层皮质爆发活动减少，而深层皮质层和CA1区域基础放电活动显著降低
• Aβ预先暴露使神经回路对tau依赖的放电抑制更为敏感并加速该过程
• 联合降低可溶性Aβ和tau蛋白可恢复突触NMDA受体功能、神经活动模式及记忆能力
研究摘要：
基于记忆的认知功能依赖于皮质-海马回路的完整性，而在阿尔茨海默病(AD)中，随着β-淀粉样蛋白(Aβ)和tau蛋白的积累，这一回路结构受到严重损害。然而，将这种病理变化与神经回路功能障碍联系起来的具体机制至今尚未明确。本研究通过小鼠模型，采用体内双光子显微成像和Neuropixels电极阵列记录技术，首次揭示Aβ-tau病理会引发区域和皮质层特异性的神经功能损伤：表现为浅层皮质层和CA1区域的爆发性放电活动减少，以及深层皮质层和CA1区域兴奋性与抑制性神经元的平均放电率普遍降低。研究发现，Aβ的预先暴露会显著增强神经元群体对tau蛋白诱导损伤的敏感性。在分子层面，Aβ与tau的共同作用导致小鼠和人类脑组织中突触NMDA受体(NMDAR)密度下降；而通过联合干预降低Aβ和tau水平，则能有效恢复NMDAR功能、神经放电模式并改善情境记忆能力。值得注意的是，在健康小鼠中使用NMDAR拮抗剂可模拟出与AD患者相似的区域和皮质层特异性神经功能缺陷。这些发现首次证实突触NMDAR功能低下是一种可逆性病理机制，直接连接了Aβ-tau协同作用与AD中皮质-海马回路功能障碍，为开发针对阿尔茨海默病的新型靶向治疗策略提供了重要理论基础。
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