摘要
心血管代谢风险因素(CMRFs)的未确诊可能代表了一个未被认识的生物学途径，对痴呆风险有贡献；然而在非洲和非洲侨民人群中，这一问题仍未得到充分表征。我们量化了来自尼日利亚、肯尼亚和美国（印第安纳波利斯和北德克萨斯）四个队列中7000多名40岁及以上成年人的高血压和异常血糖的未确诊患病率和决定因素。未确诊被定义为尽管收缩压(≥130 mmHg)或空腹血糖(≥100 mg/dL)升高，但自我报告中无确诊记录。队列分层分析检查了人口统计学、社会经济、认知、阿尔茨海默病遗传和血液生物标志物相关因素。非洲队列中未确诊现象普遍存在。在肯尼亚和北德克萨斯队列中，空腹血糖升高与认知障碍相关，而在北德克萨斯队列中，严重高血压和糖尿病与阿尔茨海默病相关生物标志物[pTau217/181、NFL和Aβ42/40]相关（所有p≤0.05）。这些发现确定了高痴呆风险人群中特定情境的诊断差距，并强调心血管代谢检测是预防机制的目标。
引言
痴呆症是全球日益严重的健康挑战，预计在非裔人群中患病率将显著上升。这一轨迹与心血管代谢风险因素(CMRFs)（包括高血压、糖尿病和高脂血症）日益增长的负担平行，这些因素通过损害脑血管完整性和加速神经退行性的血管和代谢途径促进痴呆。2024年《柳叶刀》痴呆症委员会将CMRFs确定为14个可修改风险因素的核心组成部分，这些因素共同解释了全球约45%的痴呆病例，表明心血管代谢途径对全球痴呆风险的实质性贡献。这些心血管代谢因素也被认为是非洲许多地区日益增长的痴呆负担的主要驱动因素。
到2030年，在撒哈拉以南非洲地区，包括高血压、2型糖尿病、肥胖和高脂血症在内的CMRFs预计将成为发病率和死亡率的主要原因，超越传染病成为该地区的主要死因。同样，在非洲侨民人群（如非裔美国人）中，CMRFs的患病率也高于其他种族群体，强调了心血管代谢健康对非洲本土和侨民人群痴呆风险的相关性。然而，由于主观认知和临床诊断方面的关键差距，这一风险的真实规模可能被严重低估。现有证据表明，撒哈拉以南非洲地区约73%的高血压患者和62.5%的糖尿病患者未被确诊。这表明该地区未被发现的心血管代谢疾病可能是新兴痴呆危机的一个潜在隐藏驱动因素。在美国，患有高血压和糖尿病的非裔美国人也比其他种族群体更可能不知道自己的病情，反映了筛查和诊断方面的持续差距。这些发现共同指向了本土和侨民人群中普遍存在的未确诊模式，这主要是由医疗保健获取不平等、诊断实践以及更广泛的社会健康决定因素驱动的。
尽管证据基础不断增长，但关于CMRFs未确诊如何在人口统计和情境环境中变化，了解甚少。年龄、性别、教育程度、社会经济地位和地理等因素影响疾病症状的认知、寻求医疗行为以及预防和治疗的依从性。文化、结构性和卫生系统障碍（包括有限的筛查资源、碎片化的医疗基础设施和竞争性公共卫生重点）往往导致诊断延迟或遗漏，特别是在老年人中。目前尚不清楚未确诊的CMRFs患病率是否因认知状态而异，即认知障碍或痴呆的个体可能与认知未受损个体相比，有不同模式的未确诊。这种未被认识的情况掩盖了心血管代谢疾病的真实负担，减少了及时预防的机会，并增加了晚年认知能力下降的脆弱性。
我们利用来自四个富含非洲和非洲侨民参与者的队列数据，分析了痴呆相关心血管代谢因素（高血压和糖尿病）的自我报告和客观确定测量之间的差异，呈现了首次跨大陆调查，研究了社会人口统计、认知和地理因素中诊断差距的差异，以确定易受未确诊影响的亚群体。这些发现将有助于指导有针对性的公共卫生工作，改善心血管代谢风险检测，减少脑健康差异。
结果
队列特征
表1和补充表S1展示了参与者的人口统计、心血管代谢和认知特征。队列在年龄、教育程度、心血管代谢状况和认知状态分布方面存在显著差异（所有总体p<0.001）。平均年龄在印第安纳波利斯（78.2±5.8岁）和尼日利亚伊巴丹（76.9±5.8岁）队列中最高，在北德克萨斯和肯尼亚队列中较低。女性在所有队列中占大多数（58.5%-67.5%）。教育程度差异显著，伊巴丹队列中超过95%的参与者教育程度低于中学，而在北德克萨斯队列中这一比例仅为2%。
认知状态分布也因队列而异，印第安纳波利斯队列中痴呆患病率最高（13.5%），肯尼亚队列最低（6.3%）。平均收缩压(SBP)和空腹血糖(FBG)水平在各队列间存在显著差异。伊巴丹队列的平均SBP最高（151.6±31.4 mmHg），而美国队列（印第安纳波利斯：113.6±51.4 mg/dL；北德克萨斯：102.3±39.6 mg/dL）的平均FBG水平最高。肯尼亚队列显示出中等的心血管代谢值。
心血管代谢风险因素和认知状态
高血压、异常血糖与认知状态之间的横断面关联见表2、表3和补充表S2-S3（痴呆模型）。SBP≥130 mmHg与认知障碍（p>0.5；表2）或痴呆（p>0.5；补充表S2）无显著相关性。在敏感性分析中，SBP≥180 mmHg也与认知障碍或痴呆诊断的几率增加无显著相关性（p>0.5）。
FBG≥100 mg/dL与肯尼亚队列（OR=2.47，95% CI 1.16-5.27，p<0.05）和北德克萨斯队列（OR=1.44，95% CI 1.11-1.88，p<0.01；表3）中认知障碍风险增加相关。在补充分析中，FBG≥100 mg/dL仅与北德克萨斯队列中痴呆风险增加相关（OR=2.85，95% CI 1.05-7.79，p<0.05），FBG≥126 mg/dL也有同样发现（OR=1.85，95% CI 1.13-2.32，p<0.01）。
心血管代谢风险因素和阿尔茨海默病相关血浆生物标志物
在北德克萨斯队列中，研究了CMRFs与AD血浆生物标志物的关联，其中生物标志物数据可用。补充表S4显示了血浆生物标志物的分布，关联模型见补充表S5。SBP≥180 mmHg与较高的血浆pTau217（β=0.63，SE=0.27，p=0.02）、pTau181（β=0.60，SE=0.30，p=0.04）和NfL（β=0.62，SE=0.27，p=0.02）相关。FBG≥126 mg/dL定义的明显糖尿病与较高的NfL（β=0.37，SE=0.09，p<0.001）相关，并显示与Aβ42/40呈反向关联的趋势（β=-0.27，SE=0.14，p=0.06）。
高血压未确诊的跨队列比较
高血压未确诊的患病率在各队列间差异显著（表4；图1）。在客观测量的高血压参与者中，伊巴丹（67%）和肯尼亚（53%）队列中的未确诊率最高，在印第安纳波利斯（21%）和北德克萨斯（28%）队列中较低（总体p<0.001）。
队列特定的高血压未确诊预测因素见补充表S6-S9，总结效应估计见图2。在伊巴丹，未婚与较高的未确诊几率相关（OR=1.32，95% CI 1.05-1.65，p=0.017）。认知障碍显示出与未确诊正相关的趋势（OR=1.50，95% CI 0.97-2.34，p=0.071），而APOE ε4携带与较低的未确诊几率显著相关（OR=0.79，95% CI 0.63-0.99，p=0.043）。
在印第安纳波利斯，女性性别（OR=0.59，95% CI 0.44-0.79，p<0.001）和年龄（OR=0.97，95% CI 0.94-1.00，p=0.025）与较低的未确诊几率相关，而APOE ε4携带与较高的未确诊几率相关（OR=1.42，95% CI 1.03-1.97，p=0.04）。在北德克萨斯或肯尼亚队列中，没有预测因素达到统计学显著性。
异常血糖未确诊的跨队列比较
异常血糖（FBG≥100 mg/dL）的未确诊在所有队列中都很常见（表5），伊巴丹（93%）和肯尼亚（61%）队列中患病率最高，在印第安纳波利斯（54%）和北德克萨斯（56%）队列中也有显著的未确诊（总体p<0.001）。使用更严格的糖尿病阈值（FBG≥126 mg/dL）观察到类似模式。
队列特定的异常血糖未确诊预测因素见补充表S10-S13，总结效应估计见图3。在伊巴丹，年龄增加显示出与较低未确诊几率的趋势（OR=0.89，95% CI 0.78-1.01，p=0.07），而在印第安纳波利斯，年龄显示出与较高未确诊几率的趋势（OR=1.03，95% CI 1.00-1.06，p=0.09）。在肯尼亚，较高的多维贫困指数(MPI)分数与较高的未确诊几率显著相关（OR=3.18，95% CI 1.10-9.21，p=0.03）。
在北德克萨斯，至少拥有中学教育（OR=2.63，95% CI 1.09-6.36，p=0.03）和未婚（OR=1.59，95% CI 1.02-2.49，p=0.04）与异常血糖未确诊的较高几率相关。在仅包括认知状态、APOE ε4状态和认知状态×APOE ε4交互作用项的敏感性模型中，交互作用项与未确诊几率增加显著相关（OR=3.22，95% CI 1.24-8.35，p=0.02）。图4总结了各队列中CMRFs未确诊的观察到的患病率模式和社会人口统计相关因素，以及与下游脑健康脆弱性的概念性联系。
讨论
在这项针对非洲本土和非洲侨民人群老年人的多队列研究中，我们发现所有环境中高血压和异常血糖的未确诊情况都相当普遍，且因队列和社会情境背景而异。未确诊在非洲队列中最为显著，特别是在伊巴丹和肯尼亚，但在美国队列中仍然常见，表明即使在拥有更多临床基础设施的卫生系统中，心血管代谢疾病认知方面的差距仍然存在。我们的结果表明，未确诊构成了痴呆风险降低的一个关键且被低估的障碍，超出了患病率估计单独捕获的范围。
高血压和糖尿病是痴呆症的已确立的可修改风险因素，尤其是当暴露时间延长或治疗不足时。当代痴呆预防框架（包括2024年《柳叶刀》痴呆症委员会）将心血管代谢健康置于风险降低策略的核心，估计全球相当一部分痴呆病例可归因于这些可修改因素。中年高血压和糖尿病是晚年认知能力下降和痴呆的可靠预测因素，累积的血管负担加速神经退行和认知能力下降。证据进一步表明，降低血压可降低认知障碍风险，这突显了早期检测的重要性。本研究为这一文献增添了重要维度，表明在许多非洲本土和非洲侨民人群中，心血管代谢风险常常未被检测到。因此，未确诊代表了一个重大的预防错失机会，限制了针对血压和血糖控制等可修改风险因素的战略的有效性。在北德克萨斯队列中，临床上明显的心血管代谢疾病（SBP≥180 mmHg和FBG≥126 mg/dL）与AD相关血浆生物标志物（Aβ42/40、pTau和NfL）相关，表明一旦疾病确立，脑脆弱性的生物标志物可能已经存在。这表明这些生物标志物的变异可能部分反映了不受控制的心血管代谢疾病的下游效应，而不仅仅是主要的神经退行过程，这对如何在人群研究中解释血液生物标志物有重要影响，特别是在心血管代谢疾病常见且经常未确诊的环境中。这在非洲环境中尤其相关，因为心血管代谢疾病和痴呆都经常因诊断限制以及结构性和卫生系统约束而未被发现，这可能会使这些人群中生物标志物信号的解释复杂化。
未确诊的模式在队列间有系统性差异，反映了医疗保健获取、筛查实践和社会背景的差异。在伊巴丹和肯尼亚，大多数客观测量的高血压或异常血糖参与者不知道自己的状况。这些发现与记录撒哈拉以南非洲许多环境中筛查覆盖率有限、心血管代谢疾病认知度低和诊断能力受限的人群研究一致。多维贫困、初级保健基础设施有限和竞争性健康重点等结构性因素可能促成了这些环境中的诊断延迟或缺失。
关键的是，观察到的未确诊不仅限于资源匮乏的环境。在印第安纳波利斯和北德克萨斯，相当大比例的异常血糖参与者不知道自己的状况，表明即使在美国医疗体系中，诊断差距仍然存在。这与先前研究一致，表明尽管总体医疗保健可用，但非裔美国人人群在心血管代谢筛查、疾病认知和持续护理方面存在差距。这些结果表明，未确诊不仅是国家收入的功能，可能反映非洲侨民人群共享的复杂社会文化及卫生系统障碍。
社会人口学因素进一步以队列特定方式塑造了CMRFs的未确诊模式。在伊巴丹，未婚与高血压未确诊几率较高相关。在美国队列中，女性性别（OR=0.59，95% CI 0.44-0.79，p<0.001）和年龄（OR=0.97，95% CI 0.94-1.00，p=0.025）与较低的未确诊几率相关，而APOE ε4携带与较高的未确诊几率相关（OR=1.42，95% CI 1.03-1.97，p=0.04）。对于异常血糖未确诊，出现了不同的模式。在伊巴丹，年龄增加显示出与较低未确诊几率的趋势（OR=0.89，95% CI 0.78-1.01，p=0.07），而在印第安纳波利斯，年龄显示出与较高未确诊几率的趋势（OR=1.03，95% CI 1.00-1.06，p=0.09）。在北德克萨斯，较低的教育程度与异常血糖未确诊几率降低相关，而未婚与较高的几率相关。美国队列中高血压未确诊的年龄相关关联可能部分反映队列结构和一生中健康服务使用的差异。这与老年人往往有更大的健康需求并因此更可能使用医疗服务的证据一致，导致对其健康状况的更高认知。伊巴丹农村地区女性高血压未确诊几率较高的趋势可能合理地反映了非洲本土环境中有利于父权社会结构的性别角色。这与先前证据一致，表明非洲农村环境中的老年妇女面临预防性护理的特殊障碍，包括筛查获取减少和诊断认知度低。这些观察到的差异表明，CMRFs未确诊的年龄相关、性别和婚姻模式在不同环境中有所变化，可能反映了医疗保健获取、筛查实践和寻求医疗服务行为的差异，强调了需要针对情境的具体方法进行慢性病检测，而不是对风险或获取的统一假设。
认知状态与选定队列中的未确诊相关，表明早期认知变化可能使疾病意识或医疗系统参与复杂化。在伊巴丹，认知障碍与高血压未确诊显示出边缘关联，而在北德克萨斯，认知状态与APOE ε4携带在异常血糖未确诊方面相互作用。这与先前研究表明认知障碍可能干扰症状认知、自我报告准确性和老年人慢性病管理一致，特别是在医疗系统支持有限的环境中。这对痴呆预防具有重要意义。如果认知障碍早期的个体不太可能被识别和治疗CMRFs，他们可能会在疾病过程的关键窗口期延长暴露于血管和代谢危害。这可能会通过延迟在疾病过程早期最有效的干预措施来增加痴呆的脆弱性。
我们还研究了APOE ε4遗传易感性是否修改了CMRFs未确诊的模式。关联在队列和结果间各不相同，调整性别、年龄、教育、社会经济指标和认知状态后，未观察到APOE ε4的一致方向或显著主要效应。唯一的例外是在北德克萨斯队列中，APOE ε4×认知状态相互作用与异常血糖未确诊相关；然而，这一发现在其他环境中未得到复制。在所有队列中，模式表明CMRFs未确诊的变异性与社会、认知和医疗保健因素的关系比与遗传易感性的关系更密切，与先前证据一致，即心血管代谢状况的认知、诊断和管理主要由社会决定因素和卫生系统特征而非单纯的生物风险塑造。尽管APOE ε4影响脂质代谢和心血管代谢生理；我们的研究结果警告不要过度强调诊断差异的遗传解释，而是强调结构性决定因素的核心作用。虽然APOE ε4是痴呆症的一个公认的遗传风险因素，但我们的结果表明，较高的遗传风险并不会在临床或社区环境中可靠地增加心血管代谢筛查或检测的可能性。因此，具有较高遗传易感性的个体可能仍暴露于未管理的血管和代谢风险中，这对仅依赖遗传分析的痴呆预防策略有影响。
从政策角度看，我们的研究结果与加强心血管代谢检测作为痴呆预防基石的呼吁一致，特别是在非洲人群中。诸如AFRICA-FINGERS和FeMBER-AFRICA等倡议强调了综合方法，将早期检测、基于社区的筛查和卫生系统加强结合起来，以解决整个生命周期中的可修改痴呆风险因素。
我们的研究结果表明，如果不解决未确诊问题，即使是成熟的预防框架也可能无法达到风险最大的人群。因此，改善筛查覆盖率、诊断认知度和后续护理应被视为非洲本土和非洲侨民环境中痴呆风险降低策略的基本组成部分。
本研究有几个显著优势。通过结合三个地理和文化不同的队列的数据，据我们所知，它提供了首次跨大陆分析心血管代谢未确诊（而非患病率）与非洲本土和非洲侨民人群中痴呆风险的关系。将客观心血管代谢测量与自我报告的诊断相结合，可以直接量化诊断差距，揭示经常在监测研究中被忽视的隐藏发病率。性别细分和情境敏感的分析进一步揭示了不同的脆弱性特征，突显了需要量身定制的预防策略。尽管是横断面研究，但本研究为在既定队列内进行纵向研究奠定了基础，以澄清早期检测心血管代谢疾病如何减轻认知能力下降。
应承认局限性。横断面设计排除了因果推断，队列间的测量协议差异可能导致异质性。认知状态是使用队列特定的神经心理学测试和裁决程序确定的，反映了诊断环境和可用专业知识的差异。尽管诊断被调和为共同的分析类别以进行比较分析，但病例确定和诊断阈值可能存在残余变异性。这种异质性可能影响队列间认知障碍患病率的比较，但不太可能解释在不同环境中观察到的CMRFs未确诊的一致模式。我们在队列和结果间进行了多次统计检验。鉴于这些分析的探索性和假设生成性质，我们没有对多重比较进行正式校正。因此，特别是那些接近传统显著性阈值的发现应谨慎解释，并被视为暂时性，需等待复制。队列的招募期、诊断环境、医疗保健获取和测量协议各不相同，入学时间跨度几十年。随着时间推移心血管代谢筛查实践的改进和临床基础设施的差异可能影响观察到的未确诊率。因此，队列间比较应解释为情境特定和描述性的，而非严格可比的。一些队列的样本量对亚组分析的统计功效有限。然而，未确诊在不同环境中的一致性支持核心发现的稳健性。抗高血压、降糖和精神药物的数据在队列间收集不一致，未为合并分析调和；因此，这些变量不能作为协变量纳入调整模型，代表潜在的残余混杂源。对于高血压未确诊结果，我们使用仅SBP的操作定义（SBP≥130 mmHg且无自我报告高血压）以确保跨站点的单一时间点测量的一致性。这种方法可能低估了孤立的舒张期高血压，因此可能代表误分类的潜在来源。由于意识是通过自我报告评估的，某些误分类在识字率有限的亚组中是可能的。然而，自我报告直接捕获了我们未确诊定义中个人意识的核心概念，而医疗记录索引文档或治疗暴露而非个人意识。
未来研究应将这些分析纵向扩展，以确定未确诊的心血管代谢风险是否预测随后的认知能力下降和痴呆发作，以及改善检测是否改变痴呆轨迹。此外，整合神经影像学、血液生物标志物和数字认知评估可能有助于阐明未被认识的心血管代谢负担与神经退行之间的机制联系。最后，扩大非洲地区和侨民环境中的队列表示将有助于为区域特定的预防策略提供信息，并将此类工作嵌入新兴的非洲脑健康网络，包括AFRICA-FINGERS、FeMBER-AFRICA、非洲痴呆症联盟和全球脑健康研究所，为可持续、公平导向的痴呆预防提供途径。
总之，痴呆相关CMRFs（特别是高血压和异常血糖）在非洲本土和非洲侨民人群中的未确诊在所有环境中都很普遍，并根据社会人口统计、地理和医疗保健情境系统性地变化。这些诊断差距削弱了依赖于早期识别和管理可修改风险因素的痴呆预防策略。优先通过情境特定、性别敏感和卫生系统导向的策略识别和管理心血管代谢未确诊，对于促进全球脑健康公平和减轻痴呆负担至关重要。
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