阿尔茨海默病(AD)已经达到了十年前难以想象的里程碑。
血液诊断测试已进入临床使用。针对淀粉样蛋白的疗法正在延缓早期患者的疾病进展。专家们正在讨论是否应在症状出现前就从生物学角度定义阿尔茨海默病，以及它是否可能很快被视为一种慢性、可管理的疾病。
然而，尽管取得了这些进展，两位拥有丰富阿尔茨海默病经验的克利夫兰诊所卢·鲁沃脑健康中心神经学家认为，该领域尚未完全进入新时代，而是正处于新时代的门槛上。
"过去五年发生的行动比很长时间内都要多，"认知障碍高级主任、资深阿尔茨海默病研究者查尔斯·伯尼克(Charles Bernick, MD, MPH)表示，"我们可能非常接近改变我们的思维方式。范式转变可能相对较快发生。"
克利夫兰诊所内华达州医疗主任、卢·鲁沃脑健康中心拉斯维加斯分部负责人迪伦·温特(Dylan Wint, MD)表示，临床医生和患者目前所看到的是数十年工作的成果。
"过去五到十年在研究和实验室中听到的内容现在实际上能够在诊所接触到他们，"上面照片中与患者一起的温特博士说，"人们感受到了希望，以及真正的转变。我们在理解这种疾病并管理它的能力方面正处于突破的边缘。"
然而，真正的转变取决于接下来发生的事情。
两位医生都警告说，如果要对阿尔茨海默病进行筛查和预防，并使已诊断患者的疾病进展停止而非仅延缓，必须克服重大挑战。
诊断能力的变革
目前正在进行的最重要变革之一涉及如何定义阿尔茨海默病，以及如何和何时可以诊断。
直到最近，阿尔茨海默病的初步诊断仅基于临床评估——病史采集、认知测试和排除其他可能导致认知改变的原因。阿尔茨海默病的确认只有在死后通过尸检脑组织中特征性的β-淀粉样蛋白斑块和tau神经原纤维缠结才能实现。
在过去二十年中，能够间接测量淀粉样蛋白斑块负担的脑脊液(CSF)生物标志物的发展，以及使用正电子发射断层扫描(PET)可视化病理性淀粉样蛋白沉积的脑成像技术的出现，使在专业临床环境中进行阿尔茨海默病生前诊断成为可能。
在过去的五年中，几种基于血液的生物标志物(BBM)测试已商业化，用于估计表现出认知障碍的患者中与阿尔茨海默病相关的淀粉样蛋白病理。它们比PET和CSF测试侵入性更小、成本更低，并可在初级保健办公室进行。然而，单个BBM检测的准确性差异意味着它们还不能替代PET或CSF；准确性较低的BBM旨在用作分诊测试，阳性结果需要通过PET和CSF进行确认性测试。
这种诊断能力的演变正在重塑临床医生——以及患者——对疾病的看法。阿尔茨海默病开始看起来更像是其他慢性疾病，具有可检测的病理、可量化的风险，以及与最早症状出现相关的日益增多的治疗选择。
"从临床角度看，我们现在有了成像测试、血液测试和疾病修饰药物，就像我们对许多其他疾病一样，"温特博士说，"这对普通神经科医生和初级保健医生来说，某种程度上使[阿尔茨海默病]不再神秘。"
阿尔茨海默病的生物学定义
BBM的发展成为阿尔茨海默病协会研究和临床医生工作组的强大催化剂，该工作组于2024年建议重新定义阿尔茨海默病。
他们建议不再基于认知能力下降症状的出现来诊断，而是将阿尔茨海默病重新定义为一种生物过程，该过程始于可在检测中发现的神经病理变化，远在症状出现之前。该工作组提出，淀粉样蛋白PET、CSF生物标志物测试或足够准确的BBM上的异常——单独或组合——足以确定一个人患有阿尔茨海默病，无论症状是否存在。
工作组指出，生物学诊断在医学的许多其他领域是标准做法，例如肿瘤学，伯尼克和温特博士都同意这一点。"我们不会说某人结肠中有一个癌性息肉，但因为没有症状，所以没有结肠癌，"温特博士说。
但阿尔茨海默病的生物学定义有一些重要限制并引入了新的复杂性。
首先，无症状患者中淀粉样蛋白阳性BBM发现不一定预示结果。
"我认为如果一个人有疾病的生物学特征，那么他确实患有该疾病，"伯尼克博士说，"但对不同年龄组的含义不同。如果你60岁并有淀粉样蛋白斑块，你一生中出现症状的风险很高。如果你80岁并有斑块，你可能在有生之年永远不会发展到症状阶段。"
与其他慢性疾病一样，遗传、生活方式和社会经济压力等因素也会影响个体阿尔茨海默病患者的疾病进程。
"你无法想象有多少人我不得不劝说"，关于阳性BBM测试结果并不意味着即将发生痴呆，温特博士说。
前列腺特异性抗原(PSA)测试用于前列腺癌的类比凸显了这种紧张关系：早期检测可以实现干预，但对阳性发现意义的不确定性可能产生意想不到的后果。
其次，以淀粉样蛋白为中心的阿尔茨海默病诊断定义没有承认tau蛋白病、神经炎症和神经退行等其他促成因素，以及可能导致的相关痴呆谱系。
"我们可能在试图通过这些淀粉样蛋白病/tau蛋白病重新定义阿尔茨海默病，同时保留阿尔茨海默病名称方面犯了一个错误，"温特博士说。
他表示，这种情况类似于Pick病，该病曾经等同于额颞叶痴呆本身，但现在被认识到是导致额颞叶痴呆的一组相关退行性过程的一个例子。
"我们可能需要提出类似的公式，"温特博士说——一组根据淀粉样蛋白病、tau蛋白病、神经炎症和神经退行程度定义的相关痴呆，其中阿尔茨海默病是特定子集。
淀粉样蛋白靶向药物的影响
在症状出现前从生物学上诊断阿尔茨海默病，如果没有治疗选择，将是一个空洞的成就。
如今，疾病修饰药物的可用性为更早、更精确的阿尔茨海默病诊断创造了明确的理由。淀粉样蛋白靶向单克隆抗体疗法aducanumab(现已退市)、lecanemab和donanemab的出现代表了重要进展，但需要谨慎表述和患者沟通。
目前，lecanemab和donanemab仅被批准用于已显示早期认知和功能障碍症状的阿尔茨海默病患者，目的是延缓而非预防疾病进展。它们最初使用长达18个月以减少斑块负担。
lecanemab还被批准用于后续维持剂量，通过静脉输注或家庭皮下注射，以延长治疗益处并继续延缓疾病进展。
在卢·鲁沃脑健康中心符合lecanemab维持治疗条件的阿尔茨海默病患者中，大多数选择继续每月在诊所输注，而不是在家每周自我注射。"我的经验是，因为输注结果比人们想象的要少负担，他们继续输注没有太大问题，"温特博士说。
可通过MRI检测的脑水肿和微出血，称为淀粉样蛋白相关影像异常(ARIAs)，是抗淀粉样蛋白治疗的已知副作用。但由于ARIAs风险在六个月后降至安慰剂水平，通常在开始维持治疗时不需要MRI监测。"如果有人出现ARIAs症状，我们才会监测，"伯尼克博士说。
2025年底发表的CLARITY AD临床试验开放标签扩展结果显示，维持lecanemab剂量在抑制淀粉样蛋白斑块水平和显著减缓认知能力下降方面持续产生治疗效果长达三年。
正在进行的CLARITY AD试验——克利夫兰诊所已参与——将确定lecanemab在早期阿尔茨海默病患者中的益处是否能持续超过36个月。目前尚不清楚lecanemab或donanemab是否能预防或延缓无症状生物标志物淀粉样蛋白阳性患者的疾病进展。活跃的AHEAD 3-45和TRAILBLAZER-ALZ 3试验旨在几年内回答这个问题。
"如果结果显示为阳性，那么这就是一个范式转变，"伯尼克博士说，"然后人们将在出现症状前被识别，并将使用我们拥有的任何药物进行治疗，这将改变一切。"
同时，对于早期阿尔茨海默病患者，"你能让他们不发展到中度和重度阶段的时间越长，这就是真正的胜利，"伯尼克博士说，"这是一种无情进展的疾病，但你可以改变轨迹的斜率。"
需要解决的挑战
即使阿尔茨海默病研究和治疗不断进步，实际挑战依然巨大。
能够检测临床前斑块积累以及生物标志物阳性构成阿尔茨海默病诊断的提议可能导致更多人被归类为患有该疾病。这引发了过度诊断和焦虑的担忧，并对医疗成本、保险覆盖范围和医疗获取产生后续影响。
是否应广泛提供BBM测试，特别是在缺乏对测试阳性者的预防性治疗的情况下？神经科医生和初级保健医生是否准备好为可能大量新诊断的阿尔茨海默病患者提供咨询和管理？
"拥有这些测试是好事，"伯尼克博士说，"但在我们拥有预防性治疗之前，我认为我们不应该"将它们用作无症状人群的筛查工具。
淀粉样蛋白靶向疗法价格昂贵，每年花费数万美元。它们还需要基础设施——输液中心、MRI监测和专业人员——这在大型城市医疗中心之外可能不易获得。
"这些治疗劳动密集，"伯尼克博士说，"我们这里可以做到，因为我们有人员，但如果你在小诊所，你怎么应用？"
如果临床试验证实这些药物能够在早期阿尔茨海默病患者中长期抑制斑块形成，并在无症状患者中减缓或阻止疾病进展，需求将激增，加剧可负担性和获取问题。
"我们需要找到解决方案，"温特博士说，"我们购买了一台便携式MRI扫描仪，我们将研究它是否可用于监测农村地区人员的ARIAs等问题。"
获取的差异不仅限于地理。不同人群中淀粉样蛋白负担的生物学差异可能影响治疗资格，可能加剧现有的医疗获取差异。
"例如，黑人群体在相同严重程度的阿尔茨海默病水平下淀粉样蛋白水平较低，"温特博士说，"因此，如果你使用淀粉样蛋白斑块负担作为抗淀粉样蛋白药物的关键入口，你将不成比例地排除非裔美国人。如果有一个淀粉样蛋白负担似乎不是主要驱动因素的人群，我们以淀粉样蛋白为中心的阿尔茨海默病方法将阻碍为相当大一部分人口开发有效治疗方法。"
近期可能的发展
目前，阿尔茨海默病仍然是一种进展性疾病，尽管工具有限但有意义，可以减缓其临床进程。但更有希望的未来正在显现。
在接下来的十年左右，伯尼克和温特博士预见了一系列发展，将改善治疗，使阿尔茨海默病更接近可管理的慢性疾病，并可能为预防策略奠定基础。包括：
- 更全面理解疾病过程，整合蛋白质病、神经炎症、神经退行、遗传、生活方式、社会经济和其他因素之间的相互作用
- 针对阿尔茨海默病多个组成部分的联合或序贯疗法，而不仅仅是淀粉样蛋白
- 能够表征tau负担、神经炎症和神经退行的额外BBMs
- 利用生物标志物改进临床试验，确保参与者有可操作的治疗靶点，并确定预期干预是否影响靶点
- 更好地预测个人患阿尔茨海默病的风险并改善降低风险的方法
"我认为我们将对阿尔茨海默病有更全方位的诊断、研究和治疗图景，"温特博士说。
不可避免地，问题将比答案多。
"科学的本质是想要做出发现并做出改变，"温特博士说，"但我认为发现新问题至少同样有价值。最终答案非常少。"
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