一项神经遗传学研究发现，APOE ε4这一被公认为阿尔茨海默病主要风险因素的基因变异，也决定了肌萎缩侧索硬化症(ALS)中病理变化的破坏性扩散。研究表明，ALS并非单一疾病，而是一种具有生物学上不同亚型的疾病，这些亚型深受患者基因谱型的影响。
通过对经尸检确认的病例进行检查，研究人员证明，APOE ε4携带者发展成一种严重、全脑范围的ALS亚型的概率要高得多，这种亚型远远超出了运动神经元的范围，会引发认知能力下降和痴呆。
ALS的蛋白质特征：ALS是一种进行性神经退行性疾病，会破坏运动神经元——控制运动、言语、吞咽和呼吸的重要神经细胞。其主要病理特征是在大脑和脊髓中积累一种名为磷酸化TDP-43(pTDP-43)的异常蛋白质。
病理亚型：pTDP-43的扩散在不同个体间差异巨大。在1型ALS中，蛋白质病理变化严格局限于与运动相关的区域。在2型ALS中，病理变化会积极扩散到额叶、颞叶和海马体，严重损害认知和行为。
APOE ε4催化剂：研究人员分析了145例经尸检确认的散发性ALS病例的神经病理数据，发现65.5%的APOE ε4携带者表现出广泛分布的2型病理特征，而非携带者中这一比例仅为39.7%。
独立机制：先进的机器学习和结构方程模型表明，APOE ε4通过一种独特的生物通路驱动有毒TDP-43的扩散，这种通路完全独立于传统的阿尔茨海默病相关变化，如β-淀粉样蛋白或tau蛋白的积累。
个性化医疗的蓝图：这一发现为临床医生提供了一个关键的遗传窗口，使其能够预测早期认知障碍、安排精准的心理评估、定制高级沟通设施，并为呼吸支持等选择规划富有同情心的时间安排。
ALS是一种影响运动神经元的进行性神经退行性疾病，这些神经细胞控制着运动、言语、吞咽和呼吸。在大多数ALS患者中，一种名为磷酸化TDP-43或pTDP-43的异常蛋白质形式会在大脑和脊髓中的神经细胞内积累。这种蛋白质病理被认为是理解ALS如何发展和进展的最重要线索之一。
然而，pTDP-43病理的扩散因患者而异。在某些个体中，它主要局限于与运动相关的区域。在其他人中，它广泛扩散到额叶、颞叶和海马体等区域，这些区域参与认知和行为。
具有更广泛病理的患者更有可能出现认知障碍或痴呆。到目前为止，决定这些病理扩散差异的因素仍不清楚。
新潟大学(Niigata University)研究团队专注于APOE ε4，这是一种被广泛认为是阿尔茨海默病风险因素的基因变异。最近的研究表明，APOE ε4不仅可能影响阿尔茨海默病相关蛋白质如β-淀粉样蛋白和tau蛋白，还可能影响其他神经退行性疾病中异常蛋白质的积累和扩散。因此，研究人员探究了APOE ε4是否也可能与ALS中TDP-43病理的分布相关。
为了调查这一点，研究团队分析了145例经尸检确认的散发性ALS病例的遗传和神经病理数据。他们将ALS病例分为两种病理亚型：1型，TDP-43病理主要局限于运动相关区域；2型，病理更广泛地扩散到额颞叶、海马体和其他脑区。然后，他们检验了这些病理模式与APOE ε4之间的关系。
研究结果显示，携带APOE ε4的患者更可能具有广泛的2型TDP-43病理。具体来说，65.5%的APOE ε4携带者具有2型病理，而非携带者中这一比例为39.7%。
重要的是，进一步的统计分析表明，APOE ε4对TDP-43病理的影响独立于阿尔茨海默病相关病理，包括β-淀粉样蛋白和tau蛋白的积累。
研究人员还使用结构方程模型和机器学习方法，考虑了年龄、疾病持续时间、ALS相关基因的罕见变异以及神经病理发现等因素。
Ishihara博士表示："我们的发现表明，APOE ε4可能通过与阿尔茨海默病涉及的机制不同的途径影响ALS病理。这为为什么ALS病理在不同患者中扩散方式不同提供了新的视角。"
该研究强调了将ALS视为一种并非单一的疾病，而是一种由病理和遗传背景共同塑造的具有生物学上不同亚型的疾病的重要性。
未来，关于APOE基因型的信息可能帮助临床医生更好地预测认知变化，规划认知评估的时间，讨论如呼吸支持等治疗选择，并为每位患者准备定制的沟通支持。
尽管需要进一步研究来确认这些发现并阐明潜在机制，但这一发现为ALS的个性化医疗和基于疾病亚型的治疗方法开发提供了新的线索。
关键问题解答：
问：如果我携带APOE ε4基因，是否意味着我一定会同时患上阿尔茨海默病和ALS？
答：绝对不是。携带APOE ε4变异体仅仅意味着您拥有一种遗传风险因素，这种因素会影响神经退行性疾病开始显现时异常蛋白质的积累和移动方式。拥有该基因变异并不意味着您会患上ALS。这项具有里程碑意义的研究揭示了一种共享的脆弱性机制：如果一个人已经患有ALS，携带APOE ε4基因就像内部加速器，将现有疾病从基本运动区域推向认知中心。
问：一个因导致阿尔茨海默病而臭名昭著的基因如何能改变像ALS这样完全不同的疾病？
答：长期以来，科学界将神经退行性疾病视为完全孤立的领域，假设阿尔茨海默病基因只会干扰阿尔茨海默病蛋白质。新潟大学完全打破了这一假设。通过追踪pTDP-43（ALS中的核心毒性蛋白质）的行为，研究人员证明APOE ε4具有多任务破坏能力。它不需要β-淀粉样蛋白或tau蛋白来造成损害；它拥有一种独特的独立机制，促进ALS病理快速、广泛地扩散到额叶和颞叶。
问：这一基因发现将如何改变目前正在与ALS抗争的人的日常治疗？
答：这是向ALS个性化医疗迈出的巨大一步。因为该疾病以可怕的速度发展，家庭和医生经常被迫疲于应对。通过在诊断时立即检测患者的APOE基因型，临床医生可以准确预测他们是否极易受到认知型2型亚型的影响。这使家庭能够主动规划专业沟通支持，定制认知评估的完美时机，并在危机发生前做出关于长期治疗（如呼吸支持）的冷静、清晰的决定。
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