新的研究表明，阿尔茨海默病可能不是通过减少髓鞘，而是通过改变轴突与其髓鞘交界处关键界面的蛋白质来损害神经功能。科学家们在髓鞘附着于轴突的区域（称为旁节）发现了结构性异常，包括营养通道堵塞和蛋白堆积，这些可能会阻碍信号传递。
令人惊讶的是，总髓鞘水平似乎得以保留，表明功能障碍发生在微观层面。这些发现为了解阿尔茨海默病中轴突信号如何中断提供了新的见解，并强调了以前被忽视的干预目标。
关键事实：
- 旁节破坏：阿尔茨海默病改变了轴突与髓鞘交界处的蛋白质，影响电信号传导。
- 淀粉样蛋白堆积：螺旋形淀粉样蛋白沉积物可能堵塞营养通道并导致轴突肿胀。
- 髓鞘完整：整体髓鞘数量保持稳定，但结构功能受损。
来源：耶鲁大学
轴突——这种细长的神经细胞部分负责传递电信号，其功能受损与阿尔茨海默病相关。一种可能阻碍轴突功能的方式是髓鞘损伤，髓鞘是一种包裹轴突的脂肪涂层。
类似于用于电缆绝缘的塑料或橡胶，髓鞘使神经元能够快速相互交流。当该结构受损时，电信号的传导也会受到影响。
为了更好地了解与阿尔茨海默病相关的可能影响髓鞘的病理过程，耶鲁大学的研究人员分析了人脑组织中的蛋白质，重点关注轴突与其髓鞘之间的亚区。
他们发现，这个亚区内的蛋白质在患有阿尔茨海默病的人和未患病的人之间存在差异，并且在髓鞘-轴突界面发现了可能导致电信号传导受阻的结构性异常。
该团队于6月13日在《自然神经科学》上发表了他们的研究结果。
“如果我们了解构成髓鞘的蛋白质在疾病状态与非疾病状态下的变化，我们或许可以弄清楚疾病发展过程中发生了什么，” Jaime Grutzendler博士说道，他是耶鲁医学院（YSM）Harry M. Zimmerman和Nicholas及Viola Spinelli神经学和神经科学教授，也是该研究的首席研究员。
阿尔茨海默病中蛋白质组成不同
不同类型的细胞受到阿尔茨海默病的影响方式不同，少突胶质细胞尤其容易受到疾病的侵害。这些细胞生成包裹和保护轴突的髓鞘。这是研究髓鞘的一个有趣领域的原因之一。
Grutzendler的团队，包括第一作者蔡亦菲博士，这位研究科学家主导了这些研究，使用了一种技术，用特殊抗体标记他们感兴趣区域内的所有蛋白质。这使得研究人员能够分离出这些蛋白质，然后通过质谱法识别它们。
“这种方法让我们能够查看非常狭窄的髓鞘空间内包含的具体蛋白质，” Grutzendler说。
他们的分析揭示了受阿尔茨海默病影响的组织与健康个体组织之间蛋白质的差异。其中一些差异与淀粉样蛋白形成、轴突生长和脂质代谢有关。淀粉样蛋白是可以在组织中积累并与阿尔茨海默病相关的异常蛋白质聚集体。
“髓鞘需要大量脂质（包括脂肪的一类分子）才能正常运作，” Grutzendler说。
“在阿尔茨海默病中，脂质代谢可能以某种方式异常受影响，从而改变髓鞘的正常功能。”
影像分析显示旁节区域异常
该团队还使用了一种名为扩展显微镜的超高分辨率成像技术，进一步分析脑组织样本。有趣的是，他们发现受阿尔茨海默病影响的组织中的髓鞘量与年龄匹配的健康对照组没有显著差异。
“看来髓鞘总量相对得到了保留，” Grutzendler说。
神经被髓鞘覆盖，但有微小的间隙称为“郎飞结”，在那里神经暴露以增强信号。紧邻这些间隙的是“旁节”，髓鞘紧密贴合神经，帮助固定其位置并组织神经以便快速准确地传递信号。
虽然他们没有发现髓鞘量的差异，但确实发现了旁节蛋白质的变化。这些变化可能影响神经信号传递的效果。
旁节也很重要，因为它们含有帮助在髓鞘和神经之间传递营养物质以及清除废物的通道。研究小组发现，淀粉样蛋白会在轴突周围形成独特的螺旋状环，通常在旁节附近形成。
“这些通道被这些淀粉样蛋白的积累堵塞，” Grutzendler说。“因此，我们认为这会影响轴突和髓鞘的功能。”
在某些情况下，研究人员观察到靠近这些淀粉样环的轴突肿胀。“有可能是这些围绕轴突的淀粉样蛋白积累导致旁节通道收缩并引起肿胀，” Grutzendler说。
“这就像在一个吸管上打个结——如果你挤压它并继续吹气，你会看到结附近的吸管膨胀。”
轴突肿胀的球体周围也有异常的髓鞘模式。轴突上的球体因肿胀而形成类似气泡的结构。
“这可能具有重要意义，因为不仅是球体影响电传导，而且球体上的不同程度髓鞘化也加重了问题，” Grutzendler说。“这是一个双重打击。”
在未来的研究中，Grutzendler的团队希望利用这些蛋白质数据，看看是否能改善他们在髓鞘-轴突界面发现的一些异常。
“我们仍处于假设生成阶段，” Grutzendler说。“未来我们还有很多工作要做。”
本研究的共同作者包括耶鲁大学的陈福义、惠恩·特兰、让·卡尼奥、唐佩阳、卢卡斯·富恩特斯、安伯·布拉克、雷切尔·韦尔奇、安妮塔·胡特纳、童磊、袁鹏、图基特·拉姆和安格斯·奈恩；欧洲生物信息学研究所的伊瓜拉西·平霍·德·索萨和埃万杰利亚·彼得萨拉基；以及安大略癌症研究所的米哈伊洛·斯洛博达尼亚克和尤里·雷曼。
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