一项针对小鼠的新研究表明，一种工程化蛋白能够关闭最有可能在1型糖尿病、肝炎和多发性硬化等自身免疫疾病中损伤组织的免疫细胞。
在这些自身免疫疾病中，T细胞错误地攻击身体自身的组织，而不是像正常免疫反应那样针对入侵的病毒或细菌。由于广泛阻断T细胞的作用会削弱免疫系统并增加感染和癌症的风险，因此针对T细胞的治疗方法一直难以实现。
6月30日在线发表于《细胞》杂志的研究揭示，将T细胞上的两个蛋白组（信号复合物）紧密地结合在一起，其中包括一个更多见于与自身免疫疾病相关的T细胞上的蛋白，可以在有限范围内关闭这些T细胞。
由纽约大学朗格尼健康中心（NYU Langone Health）、中国科学院和浙江大学的研究人员领导的这项研究，基于团队新发现的生物学机制设计了一种抗体。这种抗体可同时附着于T细胞信号复合物——T细胞受体（TCR）和LAG-3检查点上，将它们紧密地结合在一起，并在三种小鼠疾病模型中消除了自身免疫组织损伤。
抗体是由免疫系统产生的蛋白质，它们标记特定的细胞标志物以引起免疫系统的注意。研究人员几十年前就学会了如何设计抗体来靶向某些分子作为治疗方法，近年来还开发出了能附着于两个目标的双特异性抗体。
“我们的研究结果揭示了一种复杂的机制，使得我们可以采取谨慎的方法来治疗目前缺乏有效免疫疗法的T细胞驱动的自身免疫疾病。”纽约大学格罗斯曼医学院病理学系助理教授、该研究的资深作者之一王俊博士表示。
保持位置
研究结果基于T细胞上T细胞受体（TCR）和检查点的存在。TCR虽然形状适合入侵细菌或病毒的片段以激活T细胞，但在自身免疫疾病中却被身体自身的蛋白质激活。像LAG-3这样的检查点也被特定的信号伙伴激活，但当这种情况发生时，它们具有与TCR相反的效果，即抑制T细胞的活性。
对研究结果同样重要的是，触发TCR的分子必须通过另一组“吞噬”外来（如微生物）或体内物质的免疫细胞呈递给T细胞受体。这些免疫细胞通过称为主要组织相容性复合物II（MHC-II）的蛋白组仅显示可以激活特定TCR的小蛋白片段。
“我们发现，当T细胞表面靠近呈现其TCR触发分子的MHC-II时，T细胞受体会特别接近LAG-3，”王博士实验室的三年级医学生、共同第一作者杜杰斯珀表示。“我们首次发现，这种接近对于LAG-3减弱T细胞活动的能力至关重要。”
从机制上讲，研究团队发现LAG-3的接近让它能够松散地附着在T细胞受体的一部分，称为CD3ε（类似于两个油状团块相互作用）。这种附着被发现足以拉动CD3ε，从而破坏其与Lck酶的相互作用，而Lck酶对T细胞激活至关重要。理论上，MHC-II可以同时附着于LAG-3和TCR，但频率不足以最大化LAG-3减弱T细胞的能力，研究人员说。
此外，“检查点”如LAG-3被免疫系统用来在正常细胞发出正确信号时关闭T细胞，以避免自我攻击（自身免疫）。癌细胞释放出对接入检查点的信号分子，从而破坏T细胞攻击它们的能力。称为检查点抑制剂的疗法则对抗这种效果。
LAG-3关闭T细胞的能力不如另一个检查点PD-1那么容易，因为它的空间需求较高。这一特性使得LAG-3抑制剂在抗癌治疗中不如PD-1抑制抗体治疗那么强效，后者已成为主流，但在免疫系统过度活跃且需要最大安全效果的靶向T细胞抑制时可能更为理想。
基于他们对TCR接近度在LAG-3功能中关键作用的发现，研究团队设计了一种分子强制LAG-3/TCR接近，以实现更好的LAG-3依赖性TCR抑制和T细胞应答抑制。他们的“双特异性”抗体比MHC-II更强烈地将LAG-3和T细胞受体结合在一起，且不依赖于它。
当前作者的双特异性抗体名为LAG-3/TCR双特异性T细胞沉默器（BiTS），在患有1型糖尿病版本的小鼠中显著抑制了T细胞应答，并减轻了胰岛素生成细胞的炎症损伤（胰岛炎）。在自身免疫性肝炎模型中，BiTS治疗减少了T细胞浸润和肝脏损伤。
由于糖尿病和肝炎疾病模型主要由一种T细胞（CD8+）驱动，团队还使用了已知由另一种主要T细胞类型（CD4+）驱动的多发性硬化症小鼠模型。团队在易患多发性硬化症的小鼠出现疾病症状之前给予短期预防性BiTS治疗，经BiTS治疗的小鼠按标准测量显示出疾病减少。
“我们的研究增进了对LAG-3生物学的理解，并可能促进更多基于接近性的、空间引导的治疗设计，例如BiTS作为其他人类疾病的免疫疗法，”王博士实验室的研究科学家、共同第一作者尤佳表示。
除王博士外，该研究的通讯作者还包括中国浙江大学医学院第二附属医院细胞生物学和心脏病学科的陈卫伟，以及中国科学院生物物理研究所表观遗传调控与干预国家重点实验室的娄继忠。
来自纽约大学格罗斯曼医学院的其他作者包括病理学系的刘佳、卢乔、康纳·詹姆斯、瑞安·福斯特和埃里克·饶；汉斯约尔格·威斯整形外科和细胞生物学系的林孟珠和卢佩玖；显微镜核心、先进研究技术部的迈克尔·卡默，以及珀尔马特癌症中心的 Shohei Koide。做出重要贡献的还有中国科学院生物物理研究所表观遗传调控与干预国家重点实验室的陈辉、中国科学院大学的张勇；浙江大学医学院第二附属医院的胡伟和高洁；以及浙江大学生物医学工程与仪器科学学院教育部生物医学工程重点实验室的尹微微。
该研究主要由纽约大学朗格尼健康中心朱迪斯和斯图尔特·科尔顿自身免疫中心的转化推进奖支持。资助该研究的还有癌症中心支持基金P30CA016087、NIH基金S10OD021727、纽约大学黑色素瘤SPORE和NIH R37CA273333，以及NIH/NIAMS T32基金（AR069515-07）。这项工作的生物物理分析部分还得到了中国国家自然科学基金的多项资助（32090044、T2394512、32200549和T2394511）。
王博士、杜和尤被列为与本研究相关待定专利的发明人。纽约大学朗格尼健康中心及其技术机会与风险投资部门成立了一家相关初创公司Remunix Inc.，王博士作为创始人和股东，负责许可和商业化这些专利。此外，王博士还担任Rootpath Genomics、百时美施贵宝、LAV、再生元和韩美的顾问。Koide博士报告了与Aethon Therapeutics和Revalia Bio有关的利益，这些利益与本研究无关。这些关系按照纽约大学朗格尼健康中心的政策进行管理。
(全文结束)
