阿尔茨海默病生物标志物揭示认知功能缺陷早期迹象
—利用血浆生物标志物更早地检测阿尔茨海默病神经病理学可能有助于中年人群的预防和干预，包括风险降低和药物治疗。
阿尔茨海默病(AD)神经病理学涉及淀粉样蛋白β(Aβ)斑块和过度磷酸化tau(p-tau)蛋白的积累。Aβ和p-tau生物标志物正被用于检测AD，主要针对老年人群，有时甚至在完全症状出现之前。2025年5月，美国食品药品监督管理局批准了Fujirebio Lumipulse G pTau 217/β-淀粉样蛋白1-42血浆比值测试，用于辅助诊断55岁及以上有认知功能下降的个体的AD。由于该测试使用血液而非脑脊液，因此更容易获取。大多数研究是在老年人群的临床人群中进行的，而不是基于社区的中年人群。
底部要点
"我们知道，对于有临床认知障碍的老年人，这些血液检测对检测大脑中的淀粉样蛋白非常敏感和特异。我们的研究旨在了解中年人群中这些检测呈阳性的患病率，包括那些没有认知障碍的人群。我们发现阿尔茨海默病生物标志物阳性的患病率较低，但与轻微更差的认知评分和5年更大的下降相关。" ——加利福尼亚大学旧金山分校流行病学与生物统计学、精神病学与行为科学以及神经病学系Kristine Yaffe医学博士
最近发表在《柳叶刀》上的一项研究试图通过描述大型基于社区的双种族中年人群中具有AD神经病理学的个体来填补这一空白。
CARDIA队列为了解中年阿尔茨海默病风险提供了窗口
加利福尼亚大学旧金山分校的研究合著者Kristine Yaffe医学博士告诉MedPageToday："我们知道，对于有临床认知障碍的老年人，这些血液检测对检测大脑中的淀粉样蛋白非常敏感和特异。我们的研究旨在了解中年人群中这些检测呈阳性的患病率，包括那些没有认知障碍的人群。"
Yaffe博士及其同事在冠状动脉风险发展在青年人(CARDIA)研究中注册的参与者子集(n=1350)的前瞻性队列研究中调查了这一点。他们的目标是在双种族、基于社区的队列中描述中年人的这些生物标志物，评估"AD神经病理学与认知和5年加速下降的关联"，然后检查这些关联是否受到种族、性别或APOE基因型的影响。
参与者的平均年龄为61岁；58%为女性；42%为男性；45%为黑人，55%为白人。根据血浆生物标志物p-tau217、Aβ42和Aβ40，个体被分类为AD阴性、中间或阳性。p-tau217/Aβ42比值用于AD神经病理学，如果比值≤0.0055，则个体为阴性；介于0.0056和0.0086之间为中间；如果比值>0.0086则为阳性。研究人员还单独使用了p-tau217（如果≤0.128 pg/mL则为阴性，0.129至0.300 pg/mL为中间，如果>0.300 pg/mL则为阳性）。使用Aβ42/40比值，如果≥0.1053则患者为阴性，0.0820至0.1052为中间，如果<0.0820则为阳性。
患者的人口统计学特征（年龄、性别、种族和教育）通过自我报告收集。其他特征和协变量包括：
- 身体活动
- 体重指数(BMI)
- 吸烟
- 血脂异常
- 抑郁
- 高血压
- 糖尿病
- APOE ε4等位基因的存在
- 心血管(CV)疾病
- 肾功能
评估认知的测试
为评估认知，使用了五个标准化测试，在35年时评估不同领域（这些测试在30年时也进行过）：
- 全局认知：蒙特利尔认知评估
- 语言记忆：雷伊听觉语言学习测试的延迟回忆
- 处理速度：数字符号替换测试
- 执行功能：斯特鲁普测试
- 语言流畅性：字母和类别流畅性测试的平均值
研究人员随后观察了认知加速下降（每个认知领域变化比队列平均变化减少≥1.5 SD）。
谁测试呈阳性：临床、性别、种族和年龄差异
血浆生物标志物浓度的中位数为Aβ42/40为0.096，p-tau217为0.082，p-tau217/Aβ42为0.0029。基于阳性p-tau217/Aβ42：
- AD患病率为6%
- 86%为AD神经病理学阴性
- 参与者BMI较低
基于Aβ42/40比值：
- 15%的参与者AD呈阳性
- 个体年龄更大，更可能是男性、吸烟者、缺乏身体活动，并且有心血管风险因素和心血管疾病（所有P<0.05）
基于p-tau217：
- 4%的个体AD呈阳性
- 个体肾小球滤过率(eGFR)较低
总体而言，阳性的个体更可能是APOE ε4携带者（P<0.0001）。
多变量模型显示了性别差异，表明男性AD神经病理学更高（p-tau217/Aβ42更高，P=0.0040，Aβ42/40更低，P=0.0005）。按种族划分，也存在差异，白人个体p-tau217（P<0.0001）和p-tau217/Aβ42（P=0.0004）更高。
认知评分与AD生物标志物的相关性
观察认知评分，作者发现AD神经病理学阳性的参与者在处理速度和执行功能方面表现较差（即使在调整了人口统计学、教育、BMI和eGFR后）。p-tau217处于中间水平的个体处理速度较差，但总体而言，AD神经病理学处于中间水平的个体与AD神经病理学阴性队列相比，认知表现并未更差。当个体具有表明更高AD神经病理学的生物标志物组合（更低的Aβ42/40和更高的p-tau217和p-tau217/Aβ42）时，与更差的处理速度和执行功能相关。
更高p-tau217与更差处理速度之间的关联在黑人个体中比在白人个体中更强（P=0.0396）。p-tau217与更差执行功能之间的关联在APOE ε4携带者与非携带者之间也更强（P=0.0246）。更低Aβ42/40和更高p-tau217/Aβ42与更差执行功能的关联在女性中比男性中更强（P=0.0105和P=0.0165，分别）。
尽管五年内的平均认知变化不高，但有一些下降，这些患者往往年龄稍大，是黑人，教育程度较低，并且更可能有心血管风险因素和心血管疾病。此外，在多变量调整后，AD病理阳性的个体（基于至少一个生物标志物）更可能在语言记忆和处理速度方面出现加速下降。
研究局限性
作者提到了几个局限性。他们无法分析纵向生物标志物变化，因为生物标志物仅在一个时间点收集。可能存在选择偏差，因为一些参与者未能存活和/或未参加35年检查。此外，队列仅包括黑人和白人成年人；因此，他们的发现可能不适用于其他种族或民族群体。
这意味着什么以及未来会怎样？
Yaffe总结了这些发现，告诉MedPageToday："我们发现中年人群中AD生物标志物阳性的患病率较低，但与轻微更差的认知评分和5年更大的下降相关。"关于未来研究，她说："我想跟踪阳性个体，看看随着时间的推移会发生什么，以及什么可能影响向AD的进展。"Yaffe还指出，"这些血液检测仅获批准用于有临床症状的患者，因此我们需要更多研究来了解这对年轻人和无症状人群意味着什么。"
作者还写道："使用高精度血浆生物标志物早期检测AD神经病理学可以识别高风险个体，这些个体可能从针对可改变风险因素的干预和AD神经病理学的药理治疗中获益，有可能延缓认知功能下降和临床AD的发展。"
参考文献
- Jiang X, Hoang TD, Shaw LM, et al. Alzheimer's disease neuropathology plasma biomarkers and cognition in midlife: a community-based cohort study. Lancet. 2026;407(10544):2208-2216. doi:10.1016/S0140-6736(26)00515-5.
- FDA clears first blood test used in diagnosing Alzheimer's disease. US Food Drug Administration. May 16, 2025.
作者简介
黛博拉·昂格尔莱德是新泽西州的儿科医生，也是一名自由医学撰稿人和编辑，涵盖医学实践的众多方面。
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