阿尔茨海默病仍然是现代医学中最紧迫的挑战之一，是全球主要的死亡原因之一，目前尚无经过验证的治疗方法可以降低死亡率。该疾病的特点是淀粉样蛋白-β沉积、tau缠结、神经炎症和广泛的神经元损失。尽管进行了数十年的研究，大多数在实验室和动物模型中显示出前景的药物在人体试验中都失败了，这使得研究人员不得不面对为什么这些失败发生的基本问题。
一个主要问题是阿尔茨海默病病理学的内在复杂性，它涉及多个相互关联的途径，而不仅仅是孤立的分子事件。这种复杂性使得识别可靠的药物靶点或创建准确复制人类疾病的临床前模型变得困难。传统的模型，尤其是使用啮齿动物的模型，无法模拟阿尔茨海默病的关键方面，如淀粉样蛋白-β驱动的tau病理学，限制了它们预测人类药物疗效的能力。因此，研究人员转向了基于人类的模型和计算工具，以缩小实验室发现与临床成功之间的差距。
十年前，一种称为“阿尔茨海默病在盘中”的3D细胞培养模型的开发带来了重大突破。该系统使用悬浮在凝胶中的人类神经前体细胞来模拟阿尔茨海默病在六周内长达十年的进展。与动物模型不同，这些基于人类的系统反映了阿尔茨海默病病理学的遗传多样性和复杂性，为药物测试提供了更准确的平台。然而，关于这些模型是否真正复制了受阿尔茨海默病影响的人脑中观察到的分子和功能变化，仍存在疑问。
为了解决这一不确定性，来自麻省总医院布里格姆和贝丝以色列女执事医疗中心的研究团队开发了一种称为整合途径活动分析（IPAA）的计算工具。他们的研究成果发表在《Neuron》杂志上，确定了关键的共享途径，证实了“阿尔茨海默病在盘中”模型可以用于准确快速地评估新药，同时也指出了药物发现的方向。该平台评估了阿尔茨海默病模型如何复制患者大脑中观察到的基因表达模式和生物途径。通过关注更广泛的生物途径而不是单个基因，IPAA提供了对疾病分子景观的更精确理解。
研究人员使用该工具比较了已故阿尔茨海默病患者的基因表达数据与3D细胞模型的数据。他们的发现确定了83条在人脑和“阿尔茨海默病在盘中”模型中共同失调的途径，证实了该模型能够复制疾病的关键方面。这种方法不仅验证了“阿尔茨海默病在盘中”模型，还揭示了药物开发的可行目标。例如，研究人员重点关注了p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）途径，该途径在患者大脑和3D模型中均显著失调。测试了一种临床p38 MAPK抑制剂后，他们发现该药物在盘中有效减少了阿尔茨海默病的病理学特征，突显了其在临床试验中的潜力。这一发现强调了结合基于人类的模型与计算工具以更高效地识别有前景的药物候选物的力量。
麻省总医院的高级研究员、3D模型的共同开发者金杜延博士强调了这一验证的重要性。“我们的目标是找到与阿尔茨海默病患者大脑中观察到的活动最相似的最佳模型，”他解释道，“我们10年前开发了这种阿尔茨海默病3D细胞培养模型。现在我们有了数据，证明该模型可以加速药物发现。”
这一突破是神经学家和计算科学家之间合作的结果，他们结合各自的专长克服了阿尔茨海默病研究中的长期障碍。贝丝以色列女执事医疗中心的高级研究员温斯顿·希德博士描述了他们工作的变革性质。“我们面临一个根本性的挑战：理解哪些模型真正反映了人类大脑中阿尔茨海默病的复杂性。通过将重点从单个基因转移到它们塑造的更广泛的生物途径，我们创建了一个系统，彻底改变了我们发现和测试药物的方式。”
这项研究的影响不仅限于单一途径或模型。IPAA平台使研究人员能够同时系统地评估多种药物和途径，大大加快了药物发现过程。已经使用“阿尔茨海默病在盘中”模型测试了数百种已批准的药物和天然化合物，为未来的临床试验铺平了道路。麦坎斯脑健康中心主任鲁道夫·坦齐博士强调了这些进步的潜在影响。“现在我们有一个系统，不仅可以快速测试新药，还有一个算法平台可以预测哪些药物效果最好。这些进步使我们更接近找到更好的药物并将其带给患者。”通过结合创新的3D模型和尖端的计算分析，研究人员创建了一个强大的系统，用于理解和加速寻找有效的阿尔茨海默病治疗方法。这种综合方法为长期以来因高失败率和有限进展而挣扎的领域带来了新的希望。随着技术的不断发展，最终可能为受这种毁灭性疾病影响的患者和家庭带来急需的突破。
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