一种名字拗口的罕见自身免疫疾病可能通过新发现的遗传途径影响波多黎各血统的人群，这一发现最终可能指导遗传咨询和治疗，参与该发现的科学家表示。这种疾病的名称是自身免疫性多内分泌腺病-念珠菌病-外胚层发育不良（Autoimmune Polyendocrinopathy-Candidiasis-Ectodermal Dystrophy），但医生通常简称为APECED。受该疾病影响的人会遭受严重的自身免疫攻击，主要针对内分泌腺，但几乎没有任何组织或器官能幸免。患者特别容易受到各种念珠菌引起的感染，这是全球最常见的真菌感染原因。
总体而言，APECED不仅罕见，而且可能是致命的，大多数患有该疾病的人是因为所谓的双等位基因突变而引发。这意味着在名为AIRE的基因的两个等位基因中都存在突变。每个父母都会贡献组成人类基因组的所有基因的一个拷贝。然而，在由马里兰州贝塞斯达国家过敏和传染病研究所临床免疫学和微生物学实验室进行的一项涉及104名患者的研究中，科学家们识别出了17名具有新识别的基因序列的患者。在这17名患者中，有15名是波多黎各血统。
“APECED是一种危及生命的单基因自身免疫性疾病，”该研究的主要作者Sebastian Ochoa博士说，该研究发表在《科学转化医学》上。Ochoa称AIRE基因为导致自身免疫疾病的单基因原因。没有其他基因会发生突变从而引起APECED。但Ochoa和NIAID团队已经确定了一个新的突变，导致了这种疾病。
AIRE基因的全称是自身免疫调节基因，它引发了一系列有害事件。其中最险恶的事件是高反应性T细胞群体的增殖。这些免疫系统的组成部分变成了真正的“流氓”。像所有T细胞一样，它们的名字来源于胸腺的第一个字母，因为这些细胞从胸腺中产生。当与APECED相关的T细胞离开胸腺时，它们准备进行肆意破坏，瞄准广泛的组织、腺体和器官。
该疾病的症状包括皮疹、脱发、慢性腹泻和便秘交替出现、肾功能问题、影响肾上腺的艾迪生病、牙釉质受损和高血压。干眼症在APECED患者中很常见。角膜炎也是常见症状，这是一种角膜炎症，如果不治疗可能会导致失明。
在晚期，APECED可能因肾衰竭、败血症和口腔及食道鳞状细胞癌而复杂化。总体而言，由于估计每10万到50万人中有1人面临风险，因此该疾病被认为是相当罕见的。有显著APECED风险的种族群体包括芬兰人、撒丁岛人和伊朗犹太人群体。对于这些群体，估计每9,000到25,000人中有1人面临风险。虽然AIRE基因中的遗传缺陷是该疾病的基础，但这是一个长期与该疾病相关联的机制。
在研究的17名子集成员中，Ochoa和他的同事识别出了一个与新识别的基因变异相关的AIRE基因错误。研究团队还在实验室中发现，这种形式的APECED可能是可逆的，这为更深入的研究铺平了道路，并可能开发出有效的治疗方法。
由于研究中出现了波多黎各患者的集群，Ochoa和他的同事们认为他们的研究为了解该种族群体中APECED的潜在遗传机制打开了新的窗口。事实上，新发现的AIRE变异在波多黎各人中的高比例表明，它可能是从西班牙加的斯地区带到岛上的创始变异。
“我们的发现揭示了这种变异作为波多黎各人群中导致APECED的创始AIRE变异，”Ochoa在《科学转化医学》中写道。
对于所有17名患者，有缺陷的AIRE变异隐藏在基因的非编码RNA区域，有时被称为基因组的暗物质。为了理解接下来的研究过程，有必要深入了解基因组的过程和术语。
在AIRE的一个深非编码内含子中，Ochoa和他的同事发现了一个隐秘的剪接位点。剪接位点是内含子（非编码RNA序列）在生产新的信使RNA链时自动被剪切出来的地方。这留下了一个外显子，即一个自由连接到其余RNA外显子编码序列的编码序列，以生成成熟的信使RNA（mRNA）链。成熟的mRNA随后携带了细胞制造特定蛋白质的指令。
在波多黎各人中，健康的mRNA链并未生成。研究团队发现，隐秘的剪接位点导致了AIRE中伪外显子的形成，这是一种通常不被剪接到mRNA中的外显子。伪外显子引发了非功能性蛋白的产生。
研究人员通过开发一种针对伪外显子区域的反义寡核苷酸来逆转这一效应，恢复了正常剪接。尽管进一步的研究和测试以确保安全性和有效性是必要的，但反义寡核苷酸可能为治疗奠定了基础，研究团队表示。
Ochoa及其合作者总结说，新的发现可以帮助指导基因驱动的自身免疫性疾病的咨询和症状治疗。
更多信息：Sebastian Ochoa等人，AIRE基因的深内含子剪接改变通过反义寡核苷酸靶向伪外显子包含导致APECED综合征，《科学转化医学》（2024）。DOI: 10.1126/scitranslmed.adk0845
期刊信息：《科学转化医学》
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